Aztek ditakluk oleh Sepanyol pada 1521, selepas peperangan dan pengepongan yang berpanjangan, dimana kebanyakan penduduk mati akibat kelaparan dan penyakit cacar smallpox, Cuautemoc menyerah kepada Hernan Cortez. Cortez dengan sehingga 500 orang tidak berperang bersendirian tetapi mempunyai bantuan sehingga 150.000 - 200.000 sekutu dari Tlaxcala dan akhirnya dari Texcoco yang menentang pemerintahan Aztek. Dia menewaskan tentera Tenochtitlan pada 13 Ogos 1521,.

Penyair Aztek yang tidak dikenali menulis:

How can we save our homes, my peopleThe Aztecs are deserting the cityThe city is in flames and allis darkness and destructionWeep my peopleKnow that with these disastersWe have lost the Mexican nationThe water has turned bitterOur food is bitterThese are the acts of the Giver of Life.

Tetapi walaupun sehingga saat ini, kebanyakan kebudayaan Mesoamerican yang lain masih utuh. Tlaxcaltec menjangka dapat bahagian mereka, Purepechas dan Mixtecs kemungkinannya gembira menewaskan musuh lama mereka dan sama dengan budaya yang lain.

Ia kelihatannya bahawa Cortez berniat untuk mengekalkan struktur empayar Aztek, dan pada mulanya ia kelihatan empayar ini akan berkekalan. Golongan atas dianggap bangsawan (sehingga hari ini, gelaran duke Moctezuma dipegang oleh keluarga bangsawan Sepanyol), mereka mempelajari bahasa Sepanyol, dan beberapa orang belajar menulis dengan menggunakan huruf eropah. Sebahagian tulisan mereka yang tinggal merupakan bahagian penting bagi pengetahuan kita mengenai Aztek. Juga mubaligh Kristian pertama cuba mempelajari Nahuatl dan sesetengah seperti Bernardino de Sahagún, mengambil keputusan untuk mempelajari sebanyak mungkin yang mereka mampu mengenai kebudayaan Aztek. Terdapat rekod yang terselamat mengenai perbualan antara "Tlatimine" atau cendikiawan Aztek, dan pengembang ugama Kristian, dimana Aztek cuba mempertahankan cara mereka.

Tetapi ini semua berubah. Pengembang ugama gelombang kedua, dan pihak berkuasa menunjukkan apa yang boleh digambarkan sebagai kebencian melampau kepada semua sudut kebudayaan Mesoamerika, dan mereka memulakan proses untuk menghapuskannya. Akhirnya, orang Indian dilarang, bukan hanya mempelajari kebudayaan mereka, malah dilarang membaca dan menulis bahasa Sepanyol, dan di bawah undang-undang, mereka sama taraf dengan mereka yang tidak cukup umur minor.

Ia telah dilapurkan bahawa wabak demam campak "smallpox" dan tifus ( typhus ) membunuh sehingga 75% penduduk, daripada anggaran 15 juta penduduk sebelum penjajahan, tujuh puluh lima tahun selepas penjajahan, anggaran penduduk hanyalah 3 juta. Bandaraya Mexico di bina diatas runtuhan Tenochtitlan.

Maklumat mengenai Aztek yang terselamat dalam sumber semasa seperti Codex Mendoza dihimpunkan pada tahun 1541 dan hasil kerja Bernardino de Sahagún yang berkerjasama dengan cendikawan Aztek yang terselamat.

Nahuatl masih dipertuturkan oleh Indian Mexican.