Sejak masih muda, Hamka telah terlibat dalam aktiviti politik, iaitu ketika menjadi ahli Sarekat Islam pada tahun 1925 dan, selepas kemerdekaan, beliau aktif dengan Partai Masyumi.[44] Pada pilihan raya umum 1955, beliau terpilih menjadi anggota Dewan Undangan mewakili Jawa Tengah. Akan tetapi perlantikan tersebut ditolak kerana merasa tempat tersebut tidak sesuai baginya. Atas desakan kakak iparnya, Ahmad Rasyid Sutan Mansur, akhirnya Hamka menerima pelantikan tersebut.

Di Perlembagaan, ia bersama Mohammad Natsir, Mohammad Roem, dan Isa Anshari menjadi pihak yang paling konsisten memperjuangkan syariat Islam menjadi dasar negara Indonesia. Dalam ucapannya, Hamka mencadangkan agar dalam sila pertama Pancasila dimasukkan kembali kalimat mengenai "kewajiban menjalankan syariat Islam bagi pemeluknya", sebagaimana yang termaktub dalam Piagam Jakarta. Akan tetapi, pemikiran Hamka ditentang keras oleh sebahagian besar anggota Konstituante, yang umumnya berasal dari pihak komunis. Seterusnya, dalam sidang Perlembagaan di Bandung pada tahun 1957, ia menyampaikan pidato penolakannya atas gagasan Presiden Soekarno yang akan melaksanakan Demokrasi Terpimpin. Namun, segala usahanya itu terkandas selepas Sultan membubarkan Dewan Undangan melalui Dekrit Presiden pada 5 Julai 1959 dan, perjalanan politik Hamka boleh dikatakan berakhir setelah pergerakan Masyumi dibubarkan oleh Presiden Soekarno.

Sikapnya yang konsisten terhadap agama, menyebabkannya acapkali berhadapan dengan pelbagai rintangan, terutama terhadap beberapa dasar kerajaan. Keteguhan sikapnya ini menyebabkan beliau dipenjarakan oleh Soekarno dari tahun 1964 hingga 1966. Pada awalnya, Hamka diasingkan ke Sukabumi, kemudian ke Puncak, Megamendung, dan terakhir dirawat di rumah sakit Persahabatan Rawamangun, sebagai tawanan. Di dalam penjara ia mula menulis Tafsir al-Azhar yang merupakan karya ilmiah terbesarnya.[44]

Pada tahun 1977, Hamka dipilih sebagai ketua umum Majlis Ulama Indonesia yang pertama. Semasa jabatannya, Hamka mengeluarkan fatwa yang bersisi penolakan terhadap dasar kerajaan yang akan menguatkuasakan Rang Undang-undang Perkahwinan tahun 1973, dan mengecam dasar yang membenarkan Hari Krismas diraikan bersama umat Nasrani. Walaupun kerajaan mendesaknya untuk menarik kembali fatwanya tersebut dengan diiringi pelbagai ancaman, Hamka tetap teguh dengan pendiriannya. [45] Akan tetapi, pada tarikh 24 Julai 1981, Hamka memutuskan untuk melepaskan jawatannya sebagai ketua umum Majlis Ulama Indonesia, kerana fatwanya yang tidak dipedulikan oleh kerajaan Indonesia.