Helium mempunyai valens sifar dan tidak bertindak balas secara kimia dalam semua keadaan biasa.[44] Ia merupakan perintang elektrik melainkan jika ia diionkan. Seperti mana gas-gas adi yang lain, helium mempunyai paras tenaga metastabil yang membolehkannya untuk terus terion di dalam nyahcas elektrik dengan voltan di bawah keupayaan pengionannya.[5] Helium boleh menghasilkan sebatian-sebatian tidak stabil, yang dikenali sebagai eksimer, dengan tungsten, iodin, fluorin, sulfur dan fosforus apabila ia dikenakan nyahcas berbara, pelanggaran elektron, ataupun jika ia berada dalam keadaan plasma. Sebatian kimia HeNe, HgHe10 dan WHe2, dan juga ion-ion molekul He+
2, He2+
2, HeH+ dan HeD+ telah dihasilkan dengan cara ini.[61] HeH+ stabil dalam keadaan dasarnya, tetapi ia sangat reaktif—ia merupakan asid Brønsted yang terkuat diketahui, dan oleh itu ia hanya boleh wujud dalam pengasingan kerana ia akan memprotonkan mana-mana molekul atau anion yang bersentuh dengannya. Teknik ini juga telah membolehkan penghasilan molekul neutral He2 yang mempunyai sistem jalur yang banyak, dan HgHe yang nampaknya dicantumkan oleh daya pengutuban sahaja.[5] Secara teori, sebatian-sebatian sebenar yang lain boleh wujud, contohnya helium fluorohidrida (HHeF) yang akan menjadi analog kepada HArF yang telah ditemui pada tahun 2000.[62] Kiraan menunjukkan bahawa dua sebatian baru dengan ikatan helium-oksigen berkemungkinan stabil.[63] Dua spesis molekul baru yang diramalkan dengan teori, CsFHeO dan N(CH3)4FHeO adalah terbitan daripada anion metastabil [F-HeO] yang pertama sekali diteorikan pada tahun 2005 oleh satu kumpulan dari Taiwan. Jika ia dapat dibuktikan melalui uji kaji, sebatian-sebatian ini akan menjadi penamat kepada kenadiran helium, dan neon akan menjadi unsur nadir yang terakhir dalam jadual berkala.[64]

Helium pernah diletakkan di dalam molekul sangkar berongga karbon (fulerena) melalui pemanasan dalam tekanan tinggi. Molekul-molekul fulerena endohedra yang terbentuk adalah stabil walaupun dalam suhu tinggi. Apabila terbitan kimia dihasilkan daripada fulerena ini, atom helium kekal di dalamnya.[65] Sekiranya helium-3 telah digunakan, ia boleh diperhatikan dengan spektroskopi resonans magnetik nuklear helium.[66] Banyak fulerena yang mengandungi helium-3 telah dilaporkan. Walaupun atom helium itu tidak diikat oleh sebarang ikatan kovalen atau ion, bahan-bahan ini mempunyai ciri-ciri tersendiri dan komposisi tertentu, sama seperti mana-mana sebatian kimia stoikiometri.