Bandar Osaka pada awalnya di kenali sebagai Naniwa (難波, 浪華 atau 浪花), sebuah nama yang masih lagi wujud sebagai sebuah kawasan di tengah bandar Osaka sebagai Naniwa (浪速) dan Namba (難波). Maharaja Kōtoku menjadikan kawasan ini sebagai bandarnya, dan menamakannya sebagai Naniwa-no-miya (Pusat Bandar Naniwa). Bandar ini mempunyai hubungan baik, didarat atau lautan, antara Yamato (modernnya Nara), Korea, dan China. Settsu, yang merupakan bekas kawasan Jepun, meliputi bahagian utara Osaka moden dan hiliran pantai Hyogo.

Pada 1496, Bahagian Buddha Jodo Shinshu telah membuka pusat mereka, Ishiyama Hongan-ji sebuah kuil yang dibina kukuh diatas tapak istana diraja lama Naniwa. Pada 1570, Oda Nobunaga telah melancarkan serangan keatas kuil tersebut yang berakhir selama sepuluh tahun. Sami kuil tersebut akhirnya menyerah kalah pada 1580, kuil tersebut telah dimusnahkan dan Toyotomi Hideyoshi mengambil kawasan itu sebagai Osaka Castle, yang merupakan istananya sendiri.

Adalah tidak dikenal pasti bilakah Naniwa digantikan dengan nama Ōsaka (ditulis 大坂), tetapi penggunaan terlama nama tersebut adalah pada 1496 didalam teks bertulis mengenai pengasasan Ishiyama Hongan-ji. Pada masa itu, ia disebut sebagai Ōzaka. Dari masa ke masa, sebutan "z" itu hilang, dan sebutan panjang "o" (ō) menjadi pendek. Pada permulaan Era Meiji, pihak kerajaan telah mengubah kanji kedua 坂 kepada 阪 kerana yang sebelumnya, jika disebut berasingan, ia akan bermaksud "(akan) kembali ke tanah" (土に返る), dimana agak kurang sesuai. Ia berkekalan sebagai ejaan rasmi sekarang, tetapi ejaan lama masih lagi digunakan tetapi agak terhad.

Osaka telah sekian lama menjadi pusat ekonomi terpenting jepun dengan peratusan besar populasi terdiri daripada kelas pedagang (lihat Empat division masyarakat).

Bandar moden telah direka pada September 1, 1956 oleh ordinan kerajaan.