Sebelum tahun 1916, Uruguay bermain lebih dari 30 perlawanan, di mana kesemua kecuali menentang Argentina. Pada Kejohanan sulung Copa Amerika di mana Uruguay diberikan tentangan lebih berbeza. Kemenangan ke atas Chile dan Brazil bersama-sama dengan seri menentang Argentina membolehkan Uruguay untuk memenangi perlawanan. Pada Tahun berikutnya Uruguay menjadi tuan rumah pertandingan itu, dan mengekalkan kejuaraan dengan memenangi setiap perlawanan. Pada Copa Amerika 1919 melihat kekalahan pertama Uruguay dalam kejohanan itu, kekalahan 1-0 pada perlawanan penentuan dengan Brazil yang pergi ke tempoh masa tambahan, perlawanan Copa America paling lama dalam sejarah.[petikan diperlukan]

Pada tahun 1924 pasukan Uruguay berkunjung ke Paris untuk menjadi pasukan Amerika Selatan pertama yang bertanding dalam Sukan Olimpik 1924. Berbeza dengan gaya fizikal pasukan Eropah pada era tersebut Uruguay memainkan gaya berasaskan sekitar hantaran pendek,[3] dan memenangi setiap perlawanan, mengalahkan Switzerland 3-0 dalam perlawanan pingat emas. Dalam Sukan Olimpik 1928 Uruguay pergi ke Amsterdam untuk mempertahankan gelaran mereka, sekali lagi memenangi pingat emas selepas menewaskan Argentina 2-1 pada perlawanan akhir. FIFA mengambil alih tanggungjawab penganjuran Sukan Bola Sepak untuk dimainkan melalui kaedah-kaedah FIFA dan pertandingan akan diiktiraf sebagai Kejohanan Dunia. Ia hanya berlaku dua kali (Sukan Olimpik 1924/1928) sehingga penciptaan Kejohanan Dunia FIFA (Piala Dunia FIFA) sendiri pada tahun 1930.[4]

Berikutan kemenangan Olimpik dua kali, Uruguay telah dipilih sebagai negara tuan rumah bagi yang pertama di Piala Dunia yang diadakan pada tahun 1930, ulang tahun keseratus perlembagaan pertama Uruguay. Ketika Piala Dunia, Uruguay memenangi semua perlawanan, dan ,mengubah kedudukan 1-2 di separuh masa pertama kepada kemenangan 4-2 menentang Argentina di Estadio Centenario. Oleh kerana keengganan beberapa pasukan Eropah untuk mengambil bahagian dalam Piala Dunia yang pertama, Persatuan Bola Sepak Uruguay (Asociación Uruguaya de Fútbol) menggesa negara-negara lain untuk membalas dengan memulaukan Piala Dunia 1934 telah bermain di Itali. Bagi Piala Dunia 1938, Perancis telah dipilih sebagai tuan rumah, bertentangan dengan perjanjian sebelum ini kepada bergilir Kejohanan antara Amerika Selatan dan Eropah, jadi Uruguay sekali lagi menolak untuk menyertai.

Uruguay sekali lagi memenangi Piala Dunia pada tahun 1950, mengalahkan tuan rumah Brazil pada salah satu kejutan terbesar dalam Sejarah Piala Dunia. Perlawanan akhir adalah di Stadium Maracanã di Brazil. Uruguay bangkit daripada ketinggalan untuk menewaskan pasukan tuan rumah dalam perlawanan yang akan dikenali sebagai Maracanazo. Kebanyakan pemain Brazil terpaksa dirawat bagi kejutan selepas peristiwa itu, itu adalah kejutan kemenangan Uruguay.[5]

Selepas menduduki tempat keempat dalam Piala Dunia 1954, pasukan itu mempunyai persembahan yang bercampur dan selepas menduduki tempat keempat pada tahun 1970, penguasaan, kualiti dan prestasi mereka jatuh. Mereka tidak lagi menjadi kuasa bola sepak dunia dan gagal melayakkan diri ke Piala Dunia 5 kali di dalam 9 kali kejohanan tersebut diadakan. Mereka mencapai kesemua masa paras terendah dan pada satu masa ke-76 dalam kedudukan FIFA.

Walau bagaimanapun, pada tahun 2010 satu generasi baru pemain bola sepak tercipta, mewujudkan satu pasukan yang dianggap yang terbaik dalam 4 dekad yang lalu dan menarik perhatian dengan menghabiskan keempat dalam Piala Dunia. Setahun kemudian, mereka telah memenangi Copa America untuk pertama kalinya dalam 16 tahun dan memecah rekod pasukan yang paling berjaya di Amerika Selatan.[6]