Sebagai tuan rumah, Afrika Selatan layak secara automatik untuk kejohanan. Namun, Afrika Selatan mengambil bahagian dalam kelayakan Piala Dunia kerana Kelayakan CAF adalah ia juga adalah sebahagian daripada kejohanan kelayakan untuk Piala Negara Afrika 2010. Mereka adalah tuan rumah pertama sejak 1934 yang mengambil bahagian dalam kelayakan. Seperti yang terjadi di kejohanan sebelumnya, juara bertahan tidak diberi kelayakan automatik, dan Itali mesti menyertai di pusingan kelayakan.

Undian kelayakan untuk Piala Dunia FIFA 2010 telah diadakan di Durban, Afrika Selatan, pada 25 November 2007.