Seorang perempuan bernama Penny dan anjing peliharaannya, Bolt berlakon dalam rancangan televisyen "Bolt" di mana Bolt kononnya ada kuasa untuk mengalahkan musuhnya, Dr. Calico. Oleh kerana Bolt hidup dalam dunia perfileman, dan percaya bahawa dia memiliki kuasa seperti yang dilakonkannya, maka dia tidak tahu macamana mahu hidup seperti anjing sebenar. Setelah selesai menjalankan satu episod drama, Bolt percaya bahawa Penny diculik lantas meninggalkan set dramanya. Namun, Bolt tersilap apabila dia termasuk ke dalam kotak yang berisi Styrofoam dan dibawa ke dalam lori ke New York, 5000 kilometer jauh dari Hollywood, Los Angeles.

Setibanya di sana, Bolt bertemu Mittens, seekor kucing hitam bermata hijau. Oleh kerana Mittens bermata hijau dan kononnya dialah kucing kepada Dr Calico, maka Bolt meminta tolongnya untuk pulang ke Hollywood. Mereka pun memulakan perjalanan mereka merentasi Amerika Syarikat. Sedang di Hollywood, Penny sedih kerana ditinggalkan oleh Bolt. Namun pengarah drama itu ahu menggantikan Bolt dengan yang serupa dengannya. Sepanjang perjalanan Bolt, Bolt memberitahu bahawa salakan terkuatnya tidak berfungsi.

Oleh kerana Bolt merasa lapar secara tiba-tiba, maka Bolt mencari makanan di jalanan berkat ajaran sahabatnya, Mittens. Sampainya mereka di tapak perkhemahan, mereka menemui sahabat baru, Rhino (seekor hamster). Seterusnya, ketiga-tiga ekor bersahabat itu meneruskan perjalanannya. Mittens memberitahu bahawa salakan terkuatitu tidak benar, namun perbualannyaterhenti apabila mereka berhenti di Pusat Kawalan Haiwan. Lantas Mittens dan Rhino ditangkap. Bolt cuba menyelamatkan Mittens, begitu juga dengan Rhino. Akibatnya, sebuah tong oksigen meletup, namun mereka selamat.

Mereka meneruskan perjalanan menyusuri negara Amerika Syarikat dan belajar kehidupan sebenar anjing. Namun, Mittens mahu berhenti hingga Las Vegas, Nevada (500km dari Hollywood). Mittens memberitahu Bolt bahawa kehidupannya dan cintanya dengan Penny itu tidak benar, namun Bolt mahu juga meneruskan perjalanannya 500km lagi. Mittens sedih, tapi Mittens masih mencari tempat berteduh untuk Bolt. Tapi, Bolt tidak mahu dan meneruskannya sendirian. Rhino pula memujuk Mittens dan mereka menyambung perjalanannya.

Akhirnya, Bolt kembali ke studio Sovereign Entertainment di Hollywood. Namun, Bolt sedih kerana anjing seperti Bolt dekat dengan Penny dan Bolt sedih. Namun, semasa lakonan Penny, anjing seakan Bolt takut dan menjatuhkan bara api yang mengakibatkan kebakaran. Apabila kebakaran, mereka masuk ke dalam studio. Bolt bertemu semula Penny dan menyelamatkan diri mereka (Bolt dan Penny). Apabila Bolt mengeluarkan salakan terkuat, mereka terselamat. Namun, anjing seakan Bolt terkurung dalam babak alien.Akhirnya, Penny tinggal di luar bandar bersama haiwan-haiwan kesayangannya, Bolt, Mittens dan Rhino.