Latar masa kisah ini adalah pada akhir abad ke-19 rekaan. Vatican dalam cerita ini telah menubuhkan Black Order untuk menghalang kembalinya "Banjir Besar Noah" yang juga dikenali sebagai "Tiga Hari Kegelapan" dengan mengumpulkan bahan Innocence dan mencari Exorcist menentang Akuma, mesin yang dikawal oleh Millennium Earl. Antara Innocence itu, terdapat "Great Heart", iaitu Innocence yang dikatakan boleh menjamin kejayaan mereka atas Millennium Earl. Oleh itu, Order berlumba-lumba dengan Earl untuk mencari semua 109 kepingan Innocence yang bertaburan di seluruh pelosok dunia. [1]
D.Gray-man mengikuti kisah Allen Walker, seorang Exorcist berusia 15 tahun yang berasal dari Britain. Mengikut suruhan gurunya, Cross Marian, dia menyertai Black Order, sebuah organisasi yang berusaha menghalang Millennium Earl. [2] Dia menjadi suatu aset penting Black Order kerana berupaya membezakan Akuma daripada manusia biasa.
Tujuan perjuangan Allen menentang Akuma agak berbeza dengan sebab orang lain yang berdendam selepas kehilangan orang tersayang kepada Akuma kerana dia memusnahkan Akuma untuk menyelamatkan roh Akuma tersebut. Perkara ini dan hubungannya dengan Noah ke-14 (The 14th (14番目)) menyebabkan Allen disyaki oleh ahli Black Order, terutamanya Malcolm C. Rouvelier (マルコム·C·ルベリエ, Marukomu C Ruberie).