DC-3 direka oleh sekumpulan jurutera yang dikepalai oleh Arthur E. Raymond dan diterbangkan buat pertama kalinya pada 17 Disember,1935 (juga sempena ulang tahun penerbangan pertama Wright Bersaudara di Kitty Hawk). Tercetusnya projek untuk membina DC-3 disebabkan oleh panggilan telefon bertau-talu oleh CEO American Airlines iaitu C.R. Smith dimana beliau meminta agar Douglas memperbaiki rekaan DC-2. DC-3 didatangkan dengan katil dan dapur kecil dan dengan itu turut mempopularkan pengangkutan udara di Amerika Syarikat. Pesawat ini bisa terbang dengan jarak yang lebih jauh dan dapat menjimatkan waktu penerbangan merentas benua.

Tempahan penerbangan-penerbangan Amerika ketika itu melebihi 400 unit dan ini membuktikan DC-3 mencetuskan sebuah revolusi industri aviasi Amerika sekaligus menggantikan peranan kereta api dalam perjalanan jauh. Ketika perang dunia kedua, kebanyakkan DC-3 komersil dan juga versi tentera DC-3 iaitu C-47, C-53, R4D, dan Dakota digunakan dalam peperangan untuk pengangkutan tentera, kargo dan pesakit.

Selepas perang, ribuan C-47 ditukar menjadi pesawat komersil dan akhirnya digunakan oleh penerbangan diseluruh dunia. Turut menyumbang, harganya yang murah dan penyelenggaraan yang mudah menginjakkan industri penerbangan seluruh dunia. Douglas turut mereka model DC-3 yang diperbaharui spesifikasinya tetapi kerana terdapat lebihan DC-3 dipasaran dunia, maka model ini tidak terjual.

Pelbagai percubaan dibuat untuk menggantikan DC-3 seperti Fokker Friendship tetapi tiada satupun berjaya. DC-3 terus digunakan secara meluas hingga 1970-an dan pada hari ini, sesetengah penerbangan-penerbangan kecil masih lagi mengekalkan DC-3 dalam perkhidmatannya.