Setelah  Syarikat Hindia Timur Inggeris mengambil kepemilikan pulau bandar Pulau Pinang di 1786, kerja-kerja kerohanian untuk jajahan ini telah dilakukan oleh paderi Gereja England yang dibawa oleh Syarikat tersebut. Upacara keagamaan pada awalnya diadakan di gereja kecil Kota Cornwallis dan kemudiannya di Rumah Pengadilan yang terletak di belakang lokasi gedung gereja kini.[1]

Cadangan membina sebuah bangunan gereja kekal diserahkan secepat 1810 tapi hanya bertindak atas setelah lewat dari Akta Syarikat Hindia Timur 1813 (Akta Piagam) dimana yang EIC menerima pelanjutan piagam selama 20 tahun. Persetujuan diperoleh di 1815 untuk membangun gereja berdasarkan pelan senibina yang disusun oleh Datuk Bandar Thomas Anburey namun pelan pembinaan gereja akhirnya dibuat oleh Gabenor Pulau Putera Wales (Prince of Wales Island, nama dahulu bagi Pulau Pinang), William Petrie, dan diubah oleh Leftenan Robert N. Smith dari Kejuruteraan Madras. Smith adalah seorang rakan dari Kolonel James Lillyman Caldwell, ketua jurubina Katedral St George Katedral di Madras, dan senibina dari St George Gereja dikatakan berdasarkan katedral ini.[1][2]

Antara orang yang bekerja di gedung gereja ini adalah Rev. Robert Sparke Hutchings, Ketua Paderi Jajahan bagi Pulau Putera Wales yang kemudiannya terlibat dalam mendirikan Penang Free School. Gedung ini sudah selesai di 1818 sementara Hutchings masih jauh di Benggala dan gereja layanan yang dirasmikan oleh Rev. Henderson. Gereja ini menjalani upacara penyucian pada 11 Mei 1819 oleh Uskup Calcutta, Thomas Fanshawe Middleton.[1]

Peristiwa penting pertama yang mengambil tempat di gereja ini adalah majlis perkahwinan Gabenor William Edward Philips kepada Janet Bannerman, anak perempuan penyandang sebelumnya Kolonel John Alexander Bannerman pada tanggal 30 Jun 1818.

Bangunan ini rosak teruk sewaktu Jepun menduduki Malaya dengan banyak kelengkapan dalamannya dicuri. Tiada upacara lanjut diadakan di gereja ini sehingga kerja pembaikpulihan disiapkan pada tahun 1948.