Hidroksiurea telah disediakan dalam pelbagai cara sejak sintesis awalnya pada tahun 1869.[16] Sintesis asal oleh Dresler dan Stein adalah berdasarkan tindak balas hidroksilamina hidroklorida dan kalium sianat.[16] Hidroksiurea tidak aktif dikaji selama lebih 50 tahun sehingga ia dikaji sebagai sebahagian daripada penyiasatan terhadap ketoksikan metabolit protein.[17] Oleh kerana sifat kimianya, hidroksiurea telah diterokai sebagai agen antisel sabit dalam rawatan hematologi.

Satu mekanisme biasa untuk mensintesis hidroksiurea adalah melalui tindak balas kalsium sianat dengan hidroksilamina nitrat dalam etanol tulen, dan tindak balas garam (iaitu natrium atau kalium) sianat dan hidroksilamina hidroklorida dalam larutan akueus.[18] Hidroksiurea juga telah disediakan dengan mengubah resin penukar anion ammonium kuaterner daripada bentuk klorida kepada bentuk sianat dengan natrium sianat, dan menindakbalaskan resin itu dalam bentuk sianat dengan hidroksilamina hidroklorida. Kaedah sintesis hidroksiurea ini telah dipatenkan oleh Hussain et al. (2015).[19]