Lakonan

Sebagai pelakon, Spencer amat dikenali di Australia dan UK sebagai Billy Kennedy dalam drama lipur lara Australia Neighbours, watak yang dimainkannya selama enam tahun dari tahun 1994 hingga 2000. Sejak daripada itu, dia muncul dalam drama Death in Holy Orders, begitu juga filem-filem seperti Winning London, Uptown Girls dan Swimming Upstream.

Sejak 2004, dia memegang watak Dr. Robert Chase dalam drama perubatan Amerika House bersama-sama Hugh Laurie. Dia juga berlakon bersama dengan bekas tunangnya Jennifer Morrison dalam drama House dan filem Flourish.

Muzik

Sehingga 2008, dia menggesek biola untuk Band From TV, sebuah kumpulan muzik yang dibentuk oleh Greg Grunberg dan melibatkan Hugh Laurie yang sama-sama membintangi drama House. Mereka membuat persembahan dalam pelbagai acara sambil menyalurkan bayaran yang diperolehi kepada pelbagai badan kebajikan yang disokong setiap anggota. Kumpulan itu juga membuat persembahan dalam American Idol Gives Back di samping bintang Desperate Housewives Teri Hatcher.

Spencer telah meggesek biola sejak berusia 10 tahun dan juga mampu bermain gitar dan piano.