Sougo Tokiwa, seorang pelajar sekolah menengah yang lahir pada tahun 2000, bercita-cita untuk menjadi raja. Dia dijumpai oleh seorang gadis misteri yang bernama Tsukuyomi, yang datang dari masa depan yang gelap pada tahun 2068 yang memberinya amaran yang bahaya: "Anda akan menjadi Kamen Rider Zi-O, Raja Masa, iblis yang ditakdirkan untuk memerintah dunia." Walaupun bermasalah dengan nasibnya yang disumpah, Sougo menjadi Zi-O untuk menyelamatkan masa lalu dan depan, sambil menghadapi Heisei Kamen Rider yang datang sebelumnya. Walau bagaimanapun, dari masa depan yang sama seperti Tsukuyomi muncul musuh-musuh yang baru seperti Geiz Myōkōin, pejuang dari 2068 yang menjadi Kamen Rider Geiz untuk membunuh Zi-O (Sougo) untuk mengubah masa depan; dan Time Jackers, sebuah kumpulan yang ingin mengubah sejarah dengan mencipta raksasa berasaskan Kamen Rider yang dikenali sebagai Another Riders.