Kolej Perubatan Manipal Melaka (MMMC) mendaftarkan pelajar-pelajar pertama pada bulan September 1997. Pengerusi pengasasnya, Dato' K. Pathmanaban, ialah bekas Timbalan Menteri Kesihatan Malaysia yang memainkan peranan yang utama untuk menubuhkan kolej ini.

Penciptaan kolej perubatan merupakan hakikat persetujuan antara kerajaan-kerajaan Malaysia dan India. Akademi Pendidikan Tinggi Manipal (MAHE) telah melatih melebihi 2,000 orang doktor Malaysia dalam sejarahnya selama 53 tahun, dan menyebabkannya merupakan penyumbang sektor swasta yang terbesar dalam tenaga manusia perubatan profesional untuk Malaysia.

Sebuah Memorandum Persefahaman (MoU) dimeterai antara Perbadanan JVMC Sdn Bhd dan MAHE untuk penubuhan kolej ini, dengan Perbadanan JVMC akan membekalkan kemudahan, infrastruktur, dan pengurusan yang diperlukan untuk mengendalikan kolej, dan MAHE memberikan sokongan pentadbiran, sukatan pelajaran, dan pengajaran untuk program di kedua-dua kampus di Manipal dan Melaka. MoU tersebut dimeterai di hadapan kedua-dua perdana menteri ketika itu, iaitu Tun Dr Mahathir Mohamad, Perdana Menteri Malaysia, dan Narasimha Rao, Perdana Menteri India.

Pada bulan Oktober 2003, salah satu lulusan kolej ini dianugerahkan 'Buku Rekod Malaysia' sebagai lulusan perubatan yang tertua di Malaysia. Beliau menyiapkan latihan perubatannya pada umur 63 tahun dan telah menghabiskan setahun latihan amali.