Nogami Ryotaro adalah pemuda yang sentiasa bernasib malang. Pada suatu hari, ada satu peristiwa ganjil berlaku dan dia terjumpa satu pas yang ganjil milik seorang perempuan misteri. Perempuan itu juga muncul bersama kereta api yang besar yang mampu merentas masa. Selain itu, dia juga dirasuk oleh satu entiti yang dipanggil Imagin (イマジン, Imajin); makhluk masa hadapan yang mahu mengubah masa silam. Sungguhpun keliru dengan krisis yang berlaku, Ryotaro bertukar mennjadi Kamen Rider Den-O untuk menghalang mana-mana makhluk Imagin yang mahu mengubah masa silam. Dalam pengembaraan Ryotaro, dia disertai oleh Imagin yang panas baran, Momotaros; Imagin yang miang, Urataros; Imagin yang kuat, Kintaros; dan Imagin yang keanak-anakan, Ryutaros. Dia kemudainnya bertemu dengan Sakurai Yuto dan rakan Imaginnya, Deneb. Yuto adalah Kamen Rider Zeronos dan juga pengembara masa. Dia adalah versi masa silam tunang kakak Ryotaro, Airi yang menghilang secara tiba-tiba, Sakurai, dan mempunyai kaitan dengan kemunculan Imagin.