Pada masa revolusi kemerdekaan, Natsir pernah menjawat jawatan Naib Ketua KNIP (Jawatankuasa Nasional Indonesia Pusat), yang waktu itu ketuanya dijabat oleh Assaat Datuk Mudo, dan beberapa kali menjadi Menteri Penerangan.

Natsir banyak berjasa untuk perkembangan dakwah Islam dan termasuk di antara sedikit tokoh Indonesia dengan reputasi antarabangsa. Dia pernah menjawat jawatan presiden Liga Muslim se-Dunia (World Moslem Congress), ketua Dewan Masjid se-Dunia, dan ahli Lembaga Eksekutif Rabithah Alam Islamy yang berpusat di Makkah. Sebagai mubaligh, Natsir mendirikan Dewan Dakwah Islamiyah Indonesia, yang menghantar mubaligh ke seluruh Indonesia.

Natsir sempat menjadi Perdana Menteri Indonesia setelah pembubaran RIS. Namun penentangan Natsir terhadap sikap Presiden dalam Irian Barat, dan maraknya pemberontakan pemisah mengganggu kestabilan kabinetnya. Manjelang akhir masa jabatanya sebagai perdana menteri, Bung Karno selaku Presiden dan ketua PNI meminta para menteri dan ahli parlimen dari PNI untuk tidak menyokong pemerintahan terutama PM Natsir dan wapres Mohammad Hatta. Tak lama selepas itu Kabinet Natsir menghadapi aneka goyangan dari Parti Nasional Indonesia di parlimen. Menurut Hatta, Soekarno mendesak Manai Sophiaan dan teman-temannya menjatuhkan Kabinet Natsir. Dua kali ahli Parti Nasional Indonesia di parlimen memboikot sidang sehingga tak memenuhi kuorum. Hari itu juga Natsir mengembalikan mandatnya sebagai perdana menteri.