Kawasan Mikawa telah didiami sejak zaman prasejarah, seperti yang ditunjukkan melalui penemuan tembikar dari zaman Jōmon dan kubur megalitik Kofun di Kira, yang tertua di Wilayah Mikawa. Dataran subur di sepanjang Sungai Yahagi telah digunakan untuk pertanian beras serta pengeluaran teh dan kapas sejak zaman purba. Kerang-kerangan Shell yang bertarikh pada zaman batu dan dijumpai pada hari ini pusat bandar juga menunjukkan ikan dan makanan laut sebagai hasil tempatan yang penting. Di Hazu, sebuah kuil dari zaman Nara adalah bukti hubungan budaya awal ke ibu kota Jepun pada masa itu.

Semasa Zaman Sengoku abad ke-15, Nishio adalah wilayah kediaman bagi puak Sakai, yang terletak di Istana Nishio. Kawasan itu akhirnya berada di bawah kendali klan Tokugawa, dan semasa Zaman Edo, kebanyakan wilayah itu diperintah sebagai Nishio Domain, domain feudal fudai kecil dari shogun Tokugawa. Kawasan ini menjadi pelabuhan perikanan, dan disebabkan lokasinya di lebuh raya Tōkaidō yang menghubungkan Edo dengan Kyoto, walaupun kota itu sendiri mengalami kerosakan berat akibat tsunami pada tahun 1707 dalam gempa bumi Hōei.

Pada awal Zaman Meiji, Nishio diisytiharkan sebuah kampung di Daerah Hazu pada tahun 1871. Berikutan gempa bumi Mino-Owari pada 1891, tsunami membunuh lebih daripada 60 orang. Nishio dinaikkan ke status bandar pada 1 Mei 1906. Pekan ini mengalami kerosakan pada tahun 1944 gempa bumi Tōnankai, yang membunuh 32 orang, dan gempa bumi Mikawa 1945, yang membunuh 765.

Selepas akhir Perang Dunia kedua, Nishio menarik perhatian ramai pekerja dari selatan pedalaman Jepun dan menjadikan populasi penduduknya meningkat. Pada tahun 1953, Nishio menjadi sebuah bandar raya dengan penggabungan bandar Heisaka dan bandar Terazu serta desa Fukuchi dan Muroba; diikuti oleh kampung Miwa dan Meiji pada tahun 1955. Pada tahun 1959, Taufan Vera menyebabkan kerosakan di kawasan itu, dengan 20 orang terbunuh.

Pada 1 April 2011, bandar-bandar Hazu, Isshiki dan Kira (semua dari Daerah Hazu ) digabungkan menjadi Nishio. Daerah Hazu dibubarkan sebagai akibat dari penggabungan ini.