Ekspedisi Portugis pertama telah tiba di Melaka pada tahun 1507. Melaka menjadi pangkalan strategik bagi pengembangan Portugis di Hindia Timur, di bawah Negeri Portugis India sejak April 1511. Pada tarikh tersebut Afonso de Albuquerque belayar dari Goa ke Melaka dengan angkatan kira-kira 1200 askar dan 17 atau 18 buah kapal. Dengan itu juga, maka perkahwinan antara pihak berkuasa Portugis dan penduduk tempatan telah digalakkan oleh Afonso de Albuquerque bagi menyebarkan ajaran Kristian, memenuhi rancangan sebagai wizurai India. Satu surat daripada raja Portugal memastikan pembebasan dan pelepasan cukai untuk rakyat Portugis bujang yang ke luar negara dan berkahwin di Melaka. Perkahwinan campur berkembang pesat digalakkan oleh pemerintah Portugis, kira-kira 200 pasangan mendaftar pada 1604. Mubaligh Jesuit Francis Xavier menghabiskan beberapa bulan di Melaka pada 1545, 1546 dan 1549.[perlu rujukan]

Hubungan dengan Portugal berakhir pada tahun 1641 apabila mereka ditewaskan Belanda dan Melaka Portugis ditangkap. Melaka diserahkan kepada British selepas Perjanjian Anglo-Belanda pada tahun 1824 di Bangkahulu di Sumatera. Walau bagaimanapun, hubungan perdagangan kekal dengan koloni Portugis di Macau yang berpanjangan sehingga ke hari ini.[perlu rujukan]