Keadaan topografi Papua bervariasi mulai dari dataran rendah berawa sampai dataran tinggi yang dipenuhi dengan hutan hujan tropika, padang rumput dan lembah. Pada bahagian tengah pula terdapat rangkaian pergunungan tinggi sepanjang 650 km. Salah satu bahagian daripada pegunungan tersebut adalah pergunungan Jayawijaya yang terkenal kerana di sana terdapat tiga puncak tertinggi yang walaupun terletak dalam garisan khatulistiwa namun selalu diselimuti oleh salji di puncak Jayawijaya dengan ketinggian 5,030 m (15.090 kaki), puncak Trikora 5,160 m (15,480 kaki) dan puncak Yamin 5,100 m (15.300 kaki). Sungai-sungai besar beserta anak sungainya mengalir ke arah selatan dan utara. Sungai Digul yang bermula dari pedalaman kabupaten Merauke mengalir ke Laut Arafura. Sungai Warenai, Wagona dan Mamberamo yang melewati Kabupaten Jayawijaya, Paniai dan Jayapura bermuara di Samudera Pasifik. Sungai-sungai tersebut mempunyai peranan penting bagi masyarakat sepanjang alirannya baik sebagai sumber air bagi kehidupan harian, sebagai nelayan mahupun sebagai sarana penghubung ke daerah luar. Selain itu terdapat pula beberapa danau, diantaranya yang terkenal adalah Danau Sentani di Jayapura, Danau Yamur, Danau Tigi dan Danau Paniai di Kabupaten Nabire dan Paniai.