Pada waktu tengah hari 28 September 1538, kedua-dua belah pihak telah bertembung dan pertempuran mula tercetus. Tentera Uthmaniyyah telah meraih kelebihan awal semasa pertempuran. Sementara itu, kapal layar Venezia pula tidak dapat berlayar dengan baik di atas lautan tidak berangin. Oleh itu, kapal gali Uthmaniyyah yang didayung oleh golongan hamba dapat melintasi kapal musuh dengan mudah. Walau bagaimanapun, tentera Kristian mempunyai muslihat mereka yang tersendiri. Kemampuan model kapal pemimpin Venezia agak serupa dengan kapal tempur Venezia yang lain sekali gus mereka mempunyai daya tembakan luar biasa yang sama sekali tidak dapat ditandingi Uthmaniyyah.

Gelombang kapal Barbarossa telah melakukan serangan ke atas kapal gali musuh dan salah satu daripadanya berjaya menjatuhkan bendera musuh utama yang megah berkibar. Namun sebaik sahaja mereka semakin menghampiri, kapal Barbarossa telah dihancurkan oleh ledakan meriam yang terdapat pada setiap kapal musuh. Tentera Uthmaniyyah terpaksa untuk berundur tetapi buat sementara waktu. Barisan hadapan kapal Venezia dan Malta bertempur keras menentang Uthmaniyyah dan sebahagian besar pertarungan ini berlaku di sekeliling kapal pemimpin Venezia. Kapal gali dari kedua-dua belah pihak yang menghampiri antara satu sama lain saling berbalas tembakan dan ledakan meriam dilepaskan dengan serta merta dari masa ke masa.

Sementara itu, Doria melengah-lengahkan janjinya untuk menyertai pertempuran. Sebaliknya, laksamana Genoa itu bertindak meninggalkan pasukan Venezia bersendirian bertempur sementara beliau menarik pasukannya ke lautan terbuka untuk mengumpan kapal tempur Uthmaniyyah bertempur dengan mereka lebih jauh dari kawasan pesisiran pantai. Barbarossa tidak mudah termakan umpan musuh dengan berfikir kemampuan dirinya untuk bertempur menentang armada musuh di medan lautan yang terbentang luas.

Matahari mula berlabuh dan situasi menjadi cemas bagi pasukan hadapan Kristian. Pertempuran terus berlanjutan sehingga ke waktu malam. Kapal pemimpin Venezia masih lagi memasang pertahanan yang kukuh bagi menangkis sebarang serangan yang boleh mengaramkan kapalnya. Dengan mengambil sikap waspada akan kegagalan rancangannya untuk menawan kapal gergasi musuh, Barbarossa mengarahkan kapal-kapal galinya untuk berundur. Kapal geliung Venezia berjaya menyelinap pulang ke Corfu dan tidak ada orang yang dapat mempertikaikan perjuangan mereka yang berharga. Kapal gali Uthmaniyyah sebaliknya mengalihkan perhatian ke arah kapal layar kecil Sicily dan Venezia. Lalu, kapal telah dikemudi dengan pantas dan mereka berjaya menenggelamkan dan menawan kapal-kapal Kristian yang lain sebelum menjelang subuh.

Pada waktu subuh, Doria telah membuat keputusan yang malang sama sekali. Dengan memanfaatkan kelebihan tiupan angin yang baik, beliau berundur daripada medan pertempuran dengan berlayar pulang ke Corfu. Utusan-utusan dari armada Venezia, Paus dan Malta merayu agar Doria meneruskan perjuangan tetapi ia telah diabaikan. Terdapat pelbagai sumber yang menerangkan sebab-sebab pengunduran Doria daripada medan pertempuran ini. Sesetengah berpendapat Doria biasanya memimpin kapal gali dan bukannya kapal layar seperti yang terdapat dalam armada Liga Suci yang terletak di bawah pimpinannya. Sesetengah pula berpendapat beliau merupakan pelaut Genoa yang setia. Beliau membenci pesaingnya iaitu Venezia sehinggakan beliau tidak sanggup untuk membahayakan anak kapalnya bagi menyelamatkan kapal tempur Venezia. Sesetengah lagi berpandangan keberanian Doria telah hilang dan pudar.