Walaupun Rhône-Alpes telah diduduki sejak zaman prasejarah lagi, namun penghuni terawal yang telah direkodkan adalah golongan Gaul. Kota-kota seperti Lyon diasaskan oleh mereka dan wilayah ini mempunyai talian perdagangan dengan bahagian utara dan selatan Eropah. Kebanyakan kawasan tersebut menjadi sebahagian daripada jajahan Republik Rom semasa penjajahan oleh Gaul diketuai oleh Julius Caesar dan pernah menjadi wilayah bagi Lugdunensis dan Gallia. Lyon sendiri telah menjadi sebuah kota utama dalam Empayar Rom.

Wilayah ini, kecuali Savoy, merupakan sebahagian Kerajaan Merovingian dan Carolingian sebelum menjadi jajahan diraja di bawah naungan Dinasti Capet. Oleh sebab inilah budayanya, pengaruh politik serta ekonominya dan pembangunannya selari dengan Perancis yang lebih besar. (lihat Sejarah Perancis)