Memulakan kerjaya lakonan pada usia lima tahun, beliau muncul dalam filem arahan bapanya Pound (1970), Downey Jr. muncul dalam peranan yang berkaitan dengan Brat Pack, seperti komedi cereka sains Weird Science (1985) dan drama Less Than Zero (1987). Beliau membintangi sebagai watak tajuk dalam filem Chaplin (1992), yang memperolehi beliau pencalonan di Anugerah Akademi untuk Pelakon Lelaki Terbaik dan memenangi Anugerah BAFTA untuk Pelakon Terbaik dalam Peranan Utama. Selepas dibebaskan pada tahun 2000 dari Kemudahan Penyalahgunaan Bahan Rawatan dan Penjara Negeri California di mana beliau didakwa atas tuduhan memiliki dadah, Downey menyertai pelakon dalam siri TV Ally McBeal, melakonkan watak kepentingan cinta Calista Flockhart. Drama ini mengangkat nama beliau di dalam Anugerah Golden Globe. Wataknya digugurkan apabila Downey dipecat selepas dua siri tangkapan memiliki dadah pada akhir tahun 2000 dan awal tahun 2001.

Prospek kerjaya Downey Jr. bertambah baik apabila beliau muncul dalam filem thriller misteri Zodiac (2007), dan filem aksi komedi satira Tropic Thunder (2008); untuk kedua-dua filem ini, beliau telah dicalonkan untuk Anugerah Akademi untuk Pelakon Pembantu Lelaki Terbaik. Bermula pada tahun 2008, Downey mula mengambil peranan sebagai seorang adiwira bagi majalah komik Marvel Comics, watak sebagai Iron Man dalam Marvel's Cinematic Universe muncul dalam beberapa filem sebagai sama ada peranan utama, ahli pelakon tambahan, atau dalam penampilan kameo. Setiap satu daripada filem-filem ini, beliau meraih pendapatan lebih $500 juta dan tayangan pecah panggung di seluruh dunia; empat daripadanya ialah The Avengers, Avengers: Age of Ultron, Iron Man 3 dan Captain America: Civil War — memperoleh lebih daripada $1 bilion. Downey Jr. juga memainkan watak tajuk dalam filem arahan Guy Ritchie Sherlock Holmes (2009) dan kesinambungannya (2011).