Mengalir dari Tasik Itasca yang terletak pada aras 450 meter dari aras laut, di Taman Negeri Itasca terletak di Clearwater County, Minnesota. Sebelum air terjun St. Anthony di Minneapolis, tingginya 802 kaki dan menjadi 220 m selepas air terjun itu. Sungai Mississippi bertemu dengan Sungai Minnesota di Minneapolis, Minnesota, Sungai Wisconsin di Prairie du Chien, Wisconsin, SungaiIllinois dan Sungai Missouri River dekat St. Louis, Missouri, dan Sungai Ohio River di Cairo, Illinois. Sungai Arkansas bertemu dengan Sungai Mississippi di negeri Arkansas. Sungai Atchafalaya bertemu di Louisiana.

Sungai Mississippi mengalir antara kawasan Pergunungan Rocky dengan Gunung Appalachian.