Pada tahun 1948, beliau telah dilantik sebagai seorang Anggota Badan Perundangan Persekutuan. Pada masa ini, beliau juga aktif dalam Kelab Loteri Melaka dan memegang jawatan sebagai Presiden Kelab tersebut. Pada masa itu juga, aktiviti komunis amat membimbangkan ketenteraman Tanah Melayu. Mereka yang pro-British akan dibunuh oleh komunis.

Tan Siew Sin juga aktif dalam Independence Malaya Party (IMP) yang ditubuhkan oleh Datuk Onn Jafaar. Dalam pilihanraya 1952, IMP telah mengambil bahagian tetapi berjaya memenagi satu kerusi dari 12 kerusi dipertandingkan. Pilihanraya umum telah dimenangi oleh Parti Perikatan diwakili UMNO dan MCA. Oleh itu ia membuktikan bahawa IMP tidak mendapat sokongan ramai.

Tidak lama selepas itu, Tan Siew Sin telah berkenalan dengan pemimpin UMNO seperti Tunku Abdul Rahman, Tun Razak, Tun Dr. Ismail. Dua tahun kemudian, beliau telah bekerjasama dengan Parti Perikatan. Beliau menjadi Bendahari Parti Perikatan dari 1958 hingga 1965.

Dalam tahun 1956, kerajaan British bersetuju memberi kemerdekaan ke atas Tanah Melayu. Pada masa itu, Tan Siew Sin mencadangkan kepada pemimpin UMNO agar memberikan taraf kewarganegaraan kepada orang bukan Melayu. Cadangan tersebut telah diterima selepas beberapa perbincangan dengan pemimpin UMNO.

Tan Siew Sin adalah seorang pemimpin yang berkebolehan dalam pentadbiran. Oleh itu, beliau telah dilantik menjadi Menteri Perdagangan dan Industri oleh Tunku Abdul Rahman sebelum merdeka. Kemudian beliau dilantik sebagai Menteri Kewangan selama 15 tahun bermula tahun 1959. Sebagai Menteri Kewangan, beliau telah memimpin Perwakilan Malaysia bagi mesyuarat tahunan Bank Dunia dan Tabung Kewangan Antarabangsa. Beliau juga menjadi Pengerusi bagi Suruhanjaya Kajian Semula Pilihan Raya bagi Seychelles dan orang asing pertama dalam sejarah British menjadi pengerusi suruhanjaya perlembagaan.

Tan Siew Sin mengambilalih jawatan sebagai Presiden ketiga MCA pada November 1961 dan menjawat jawatan sebagai Menteri Kewangan sejak tahun 1959. Atas sebab-sebab kesihatan, beliau kemudian bersara dari semua jawatan dalam kerajaan dan parti pada 8 April 1974. Selepas persaraan beliau, beliau dilantik sebagai Penasihat Ekonomi Kerajaan.