Pada 1887, Kolej Perubatan Cina Hong Kong ditubuhkan oleh Ho Kai (kini Sir Kai Ho Kai). Institut ini dinamakan semula sebagai Kolej Perubatan Hong Kong pada 1907,[6] dan dijadikan sebagai sekolah perubatan HKU pada 1911.

Universiti Hong Kong dicadangkan oleh Gabenor Hong Kong, Sir Frederick Lugard untuk bersaing dengan universiti-universiti China yang baru dibuka oleh kuasa-kuasa besar dunia. HKU ditubuhkan sebagai sebuah badan para cendekiawan telah ditubuhkan pada Mac 1911 dan HKU dibuka secara rasmi pada 11 Mac 1912. HKU pada asalnya dibuka kepada lelaki sahaja, dan kemasukan dibuka kepada pelajar perempuan 10 tahun kemudian.[7] Universiti ini dibuka dengan tiga fakulti, iaitu fakulti seni, kejuruteraan dan perubatan.[7][8] Pada 1920-an, HKU mula menawarkan kursus berkaitan bahasa Cina.[9]

Bangunan universiti mengalami kerosakan akibat serangan Jepun di Hong Kong pada 1941 lalu ditutup hingga 1945.

Zaman Hong Kong China

Pada 2010 hingga 2012, HKU menyambut ulang tahun ke-100 penubuhan universiti dan kampus Centennial dibuka di Pok Lu Fam.[10]

Pada 2015, HKU mengalami kontroversi apabila memilih pronaib canselor kerana dikatakan terpengaruh dengan campur tangan politik.[11]