Meneruskan kisah beberapa minggu selepas peristiwa terakhir Ben 10: Alien Force, Ben 10: Ultimate Alien menjejaki pengembaraan Ben Tennyson yang berusia 16 tahun. Omnitrix telah musnah, dan Ben perlu menguasai rahsia Ultimatrix, alat berupa sarung tangan ala Omnitrix yang bukan sahaja mengembalikan kuasa-kuasa dan kebolehan lamanya, bahkan juga membolehkannya mengevolusikan bentuk makhluk asing menjadi lebih kuat dan perkasa. Pada episod pertama, seorang peminat bernama Jimmy Jones, 10 tahun, mengetahui lalu mendedahkan identiti rahsia Ben ke seluruh dunia. Dalam sekelip mata Ben menjadi seorang tokoh terkenal yang disanjungi oleh kanak-kanak tetapi dipandang was-was oleh golongan dewasa sebagai kemungkinan ancaman kepada keselamatan dunia. Dengan Gwen, Kevin dan Atuk Max yang masih di sampingnya, Ben terus memerangi ancaman makhluk asing terhadap galaksi termasuk mencari lima ekor makhluk yang diserang oleh penyangak bernama Agreggor.[1]