Lively memulakan karier lakonannya ketika berumur 10 tahun apabila beliau muncul dalam filem 1998 Sandman, yang diarahkan oleh bapa Lively.[11] Beliau muncul dalam filem adaptasi novel dengan tajuk yang sama, The Sisterhood of the Traveling Pants pada tahun 2005 sebagai Bridget. Lakonan Lively dalam filem itu mendapatkannya pencalonan Teen Choice Award untuk "Choice Movie Breakout – Wanita.[12] Pada tahun 2006, Lively membintangi bersama Justin Long dalam Accepted dan Lively mempunyai watak kecil dalam filem seram, Simon Says. Ketika Accepted tidak diterima baik oleh pengkritik, lakonan Lively pula mendapatkannya 'Anugerah Breakthrough' daripada Hollywood Life.[13] Pada tahun 2007, beliau muncul dalam filem Elvis and Anabelle sebagai Anabelle.[14] MovieLine.com memuji lakonannya dalam filem itu.[15]

Lively dipilih ke dalam siri The CW Gossip Girl, berdasarkan siri buku dengan tajuk yang sama oleh Cecily von Ziegesar, yang pertama kali ditayangkan pada bulan September 2007. Beliau melakonkan watak Serena van der Woodsen dalam drama remaja itu sehingga tahun 2012 apabila drama itu berakhir.[16][17] Muka depan majalah pertamanya adalah isu November 2007 Cosmo Girl.[18] Pada tahun 2009, Lively menyambung wataknya dalam filem sekuel, The Sisterhood of the Traveling Pants 2. Sama seperti filem pertama, Lively diterima secara positif oleh pengkritik.[19][20] Sehingga bulan November 2009, filem itu telah mengutip $44 juta dalam box office.[21] Pada tahun 2009, Lively muncul sebagai Gabrielle DiMarco dalam filem romantik komedi, New York, I Love You, sekuel kepada filem 2006, Paris, je t'aime. Walaupun mendapat pujian kritis daripada pengkritik, filem ini kurang berjaya dalam box office.[22][23]

Salah satu peranan yang paling terkenal Lively sehingga kini adalah peranan sokongan beliau dalam The Private Lives of Pippa Lee (2009).[24] Pada bulan Oktober 2009, Lively mula menjalani pengambaran untuk watak sebagai Kristina "Kris" Coughlin dalam filem 2010, The Town.[25] Lively melakonkan watak Carol Ferris dalam filem superhero Green Lantern yang ditayangkan pada bulan Jun 2011.[26] Filem ini membuat kutipan seluruh dunia sebanyak $219,851,172.[27] Lively muncul dalam video muzik The Lonely Island untuk lagu "I Just Had Sex" bersama-sama Jessica Alba pada bulan Disember 2010.[28]

Pada tahun 2011, beliau dimasukkan ke dalam senarai 100 orang yang berpengaruh majalah TIME.[29] Pada tahun 2012, beliau membintangi Savages bersama-sama Taylor Kitsch, Aaron Johnson, Salma Hayek dan John Travolta. Pada tahun yang sama, beliau dipilih sebagai wajah baru wangian Gucci, Gucci Premiere. Beliau muncul dalam iklan filem pendek diarahkan oleh Nicolas Winding Refn untuk wangian itu.[30] Pada bulan Oktober 2013, Lively dinamakan sebagai wajah baru L'Oreal.[31] Lively membintangi filem The Age of Adaline (2015) bersama-sama Michiel Huisman dan Harrison Ford.[32] Filem ini mengutip $54.5 juta berbanding bajet sebanyak $25–30 juta.[33]