Beliau memulakan kerjayanya sebagai wakil rakyat apabila memenangi kerusi DUN Penggaram pada Pilihan Raya Umum 1986. Beliau berjaya mengekalkan kerusi tersebut selama empat penggal berturut-turut sehingga tahun 2004.

Sepanjang kariernya sebagai ADUN, beliau pernah dilantik sebagai Pengerusi Jawatankuasa Sumber Manusia, Hal Ehwal Pengguna dan Sains Teknologi Negeri Johor (1990-1995), Pengerusi Jawatankuasa Alam Sekitar, Hal Ehwal Pengguna dan Sains Teknologi Negeri Johor (1990-1999) dan Pengerusi Jawatankuasa Pelancongan Dan Alam Sekitar Negeri Johor (1999-2004).

Chua kemudiannya bertanding untuk pertama kali diperingkat Parlimen bagi kerusi Labis, yang dikosongkan oleh bekas Presiden MCA, Datuk Seri Dr. Ling Liong Sik pada pilihan raya 2004. Beliau mengalahkan calon DAP, Tee Gey Yan dengan majoriti 10,729 undi. Chua Soi Lek memperoleh 16,469 undi manakala Tee mendapat 5,740 undi.

Datuk Dr. Chua Soi Lek dilantik menjadi Menteri Kesihatan yang baru selepas kemenangannya di Parlimen Labis itu.

Sebagai seorang wakil rakyat, beliau berazam untuk terus berkhidmat untuk kebajikan rakyat dan kemakmuran negara agar rakyat dapat hidup dalam keadaan harmoni dan maju jaya. [perlu rujukan]

YB. Datuk juga pernah menjawat sebagai salah seorang Naib Presiden MCA Kebangsaan, Pengerusi MCA Negeri Johor, dan Pengerusi MCA Bahagian Batu Pahat. Y.B. Datuk merupakan Komander St. John Ambulance Johor dan Timbalan Pengerusi Lembaga Taman Endau-Rompin. Beliau turut menjadi Presiden Johor State Japanese Encphelitis.

Selepas skandal video lucah yang berlaku pada akhir Disember 2007, beliau meletakkan jawatan sebagai Menteri Kesihatan, Naib Presiden MCA Kebangsaan, Pengerusi MCA Negeri Johor, dan juga Pengerusi MCA Bahagian Batu Pahat. Namun selepas itu beliau masih muncul pada media massa kerana meneruskan kegiatan politiknya. Presiden MCA, Ong Ka Ting, menggantikannya sebagai Menteri Kesihatan buat sementara. Dalam Pilihan Raya Umum Malaysia 2008, anak beliau, Chua Tee Yong, menggantikannnya untuk menandingi kawasan Parlimen Labis dan menang.

Selepas MCA mengalami kekalahan teruk dalam Pilihanraya Umum Malaysia 2008, beliau merupakan salah seorang tokoh MCA yang mula menyeru agar Presiden MCA, Ong Ka Ting, supaya meletakkan jawatan sebagai tanggungjawab terhadap kekalahan ini. Terdapat khabar angin bahawa Chua Soi Lek ingin menandingi jawatan Presiden MCA Kebangsaan.

Selain itu, apabila pilihan raya parti MCA akan dijalankan, MCA Bahagian Batu Pahat mencalonkan semula Chua Soi Lek untuk jawatan Pengerusi Bahagian Batu Pahat. Mereka menyeru agar beliau menerima penamaan mereka.