Di Kathmandu, seorang ahli sihir Kaecilius dan pengikutnya memasuki bilik rahsia di Kamar-Taj dan memenggal kepala pustakawannya. Mereka mencuri dua helai halaman dari teks kuno Cagliastro dan mistik yang dipunyai oleh Ancient One. Anak muridnya termasuk Kaecilius merupakan pelajar di situ dalam bidang seni mistik. Ancient One mengejar mereka, tetapi Kaecilius dan para pengikutnya terlalu taksub untuk melencong ke dimensi lain dan bertindak mengkhianati mahagurunya.

Sementara itu di New York City, Stephen Strange, seorang pakar bedah saraf dan hartawan terkenal dan sombong telah mengalami kecederaan pada tangannya selepas terbabit dalam satu kemalangan kereta, menyebabkan dia tidak sedarkan diri. Rakannya yang juga seorang pakar bedah, Christine Palmer cuba untuk membantu dia bergerak, tetapi usaha tersebut sia-sia sahaja. Strange belajar melalui Jonathan Pangborn, seorang lumpuh yang berjaya memanfaatkan semula kakinya secara misteri. Pangborn mengarahkan dia untuk ke Kamar-Taj, Kathamandu, Nepal di mana dia akan dibawa oleh Mordo untuk bertemu dengan ahli sihir yang bernama Ancient One. Ancient One menunjukkan kuasa beliau untuk kepada Strange, mendedahkan hubungan komunikasi ke dimensi lain yang berkecamuk dek pemikiran seorang manusia. Selepas melalui beberapa ujian, akhirnya, Strange teruja untuk belajar ilmu mistik tersebut. Namun dia enggan bersetuju untuk mengajar ilmu tersebut kepada sebelum Strange dihalau keluar dari kuil, kerana sikap keangkuhannya yang mengingatkannya terhadap Kaecilius. Selepas lima jam dihalau dari kuil Kamar-Taj, Strange masih menunggu di luar perkarangan kuil tersebut, sebelum dia dijemput untuk dilatih sebagai anak muridnya yang baharu.

Strange mula mempelajari ilmu tersebut melalui Ancient One dan Mordo, dan dari buku purba di perpustakaan yang kini dijaga oleh Wong. Strange mempelajarianya dengan sunggih cepat, dan dalam diam-diam dia telah membaca kitab Cagliastro di mana dia menjumpai dua halaman yang hilang dicuri oleh Kaecilius. Dia ternampak akan kalung Eye of Agamotto dan terus mencubanya untuk mengawal masa silam dan akan datang melalui ilmu magik yang ada di dalam kitab Cagliastro. Pembelajarannya terbantut akibat disergah oleh Mordo dan Wong yang mengingatkan kepada Strange bahawa ilmu tersebut boleh melanggar undang-undang alam dan jika tersilap langkah dimensi di Sanctums boleh diceroboh oleh pelbagai pihak dari dimensi luar jangkauan bumi, Wong mula menerangkan dan Strange mula belajar bahawa bumi ini dilindungi daripada ancaman dimensi lain oleh perisai yang dihasilkan dari tiga buah kuil yang dipanggil Sanctums seperti di New York City, London, dan Hong Kong, yang semuanya bersambung dan boleh diakses dari Kamar-Taj sahaja. Tugas Ancient One adalah untuk melindungi Sanctums. Dia merupakan satu-satunya waris peninggalan dari dewa Agomotto yang Agung.

Kaecilius menggunakan halaman muka surat yang dicuri untuk menghubungi Dormammu dari Dimensi Gelap. Kaecilius memusnahkan kuil di London dan secara tidak sengaja Strange termasuk ke dalam Sanctum London. Dia yang kebingungan berkeliaran di dalam kuil tersebut sebelum cuba menyelamatkan Daniel, seorang penjaga kuil London yang dibunuh oleh Kaecelius dan kuncu-kuncunya. Dek kerana itu, Strange diserang sebelum berjaya memindahkan dua orang kanan Kaecelius ke benua lain di dalam bumi. Strange yang baru mahir menggunakan ilmu magik secara kebetulan dapat menyarung jubah apungan dan berjaya memberkas Kaecelius menggunakan perisai besi magik. Namun dek kerana terlalu percaya akan kata katanya, Strange telah ditikam di jantung kirinya. Dalam keadan kesakitan, Strange sempat membuka portal untuk ke kota New York agar dapat menyelamatkan nyawanya di hospital tempat dia bekerja. Portal tersebut tidak sempat ditutup semula. Dia dibantu oleh kekasihnya, Christine secara fizikal sahaja. Tetapi secara rohaninya, roh Strange berkeliaran dan terus bertempur dengan seorang lagi kuncu Kaecelius yang sempat memasuki portal sebelum dia terkorban di New York. Selepas pulih dari kecederaan, Strange kembali semula di London dan bertemu dengan Ancient One dan Mordo. Mereka bertiga mula pergi ke Sanctum New York. Mordo menjadi kecewa dengan Ancient One selepas Strange mendedahkan bahawa Ancient One telah menarik kuasa dari Dimensi Gelap untuk mengekalkan kehidupannya yang lebih panjang. Strange mengetahuinya selepas diterangkan oleh Kaecelius. Selepas bertarung di Dimensi Cermin New York, Kaecilius telah mencederakan Ancient One sebelum melarikan diri ke Sanctum di Hong Kong. Ancient One dibawa ke hospital untuk dirawat sebelum dia mati, dia sempat memberitahu Strange bahawa dia perlu cekap memutarkan masa bersama kelebihan yang ada pada Eye of Agomoto untuk mengalahkan Dormamu dan Kaecilius kelak. Strange, Mordo tiba di Sanctum Hong Kong untuk mencari jasad Wong yang telah mati, Sanctum di sana juga telah dimusnahkan oleh Dimensi Gelap yang melanda Bumi secara keseluruhannya. Strange terpaksa menggunakan sihir Eye of Agomoto untuk membalikkan masa dan menyelamatkan Wong semula. Strange kemudiannya memasuki ke Dimensi Gelap dan mencipta gelang waktu di sekeliling dirinya untuk bertarung dengan Dormammu. Setelah berulang kali membunuh Strange tanpa berkesudahan. Akibatnya, Dormammu mula berputus dan mendengar permintaan Strange bahawa dia perlu meninggalkan Bumi dan mengambil nyawa Kaecilius bersama konco-konconya sebagai balasan agar Strange tidak bertarung dengannya lagi menggunakan gelung masa abadi ini (endless loop time). Dormamu setuju dengan perjanjian tersebut. Akhirnya, Kaecilius bersama-sama konco-konconya ditangkap oleh Dormamu untuk dihantar ke dimensi gelap buat selama-lamanya.

Akibat terlalu kecewa dengan Strange dan Ancient One yang telah menentang hukum alam, Mordo juga membawa haluannya bersendirian, Strange mengembalikan semula Eye of Agamotto ke Kamar-Taj serta tinggal di Sanctum New York untuk meneruskan pengajian sihirnya. Dalam adegan pertengahan kredit, Strange memutuskan untuk membantu Thor, yang telah memaksa Loki turun ke Bumi untuk mencari Odin yang menghilangkan diri selepas kematian isterinya (rujuk pos kredit Thor: The Dark World)

Dalam adegan pasca kredit, Mordo bertemu dengan Pangborn untuk mencuri tenaga mistik yang dimilikinya dan memberitahu bahawa Bumi kini mempunyai terlalu banyak ahli sihir. Mordo bertindak demikian kerana dia kecewa seperti di anak tirikan oleh Ancient One kerana tidak dianugerahkan kuasa mistik sepanjang perkhidmatannya yang lebih lama berbanding Strange dan Pangborn.

Dr. Strange akan kembali