Dalam laporan yang dikeluarkan oleh Lembaga Pendidikan pada 1902, ahli-ahli lembaga telah bersetuju untuk menubuhkan kolej tertiari perubatan pertama di Tanah Melayu pada ketika itu bagi memenuhi kehendak pembantu perubatan di hospital-hospital kerajaan. Walau bagaimanapun, hasrat tersebut tidak disenangi oleh ramai komuniti berbangsa Inggeris ketika itu.[2]

Perundangan khusus berkenaan penubuhan kolej telah diluluskan oleh Lembaga Perundangan Negeri-negeri Selat pada Jun 1905 dibawah Ordinan No. XV 1905. Secara rasminya kolej perubatan ini telah dibuka pada tanggal 3 Julai 1905 dan beroperasi pada bulan September.Pada tanggal 28 September 1905, Sir John telah merasmikan penubuhan kolej dibawah nama "Sekolah Perubatan Kerajaan Negeri-negeri Melayu dan Selat", bahasa Inggeris: ‘The Straits and Federated Malay States Government Medical School.’[3]

Pada awal pengoperasian, ia terletak di Lunatic Asylum Wanita lama berdekatan Hospital Besar Singapura dekat Sepoy Lines diluar New Bridge Road, dimana 4 buah bangunan suaka telah beroperasi untuk menjadi sekolah perubatan. Pada 1907, sebuah dewan kuliah dan makmal perubatan telah ditambah. Walaubagaimanapun disebabkan ruang terhad tiada perpustakaan dan bilik khusus bagi menempatkan spesimen patologi klinikal.[4]

Salah satu bangunan bersejarah yang sinonim dengan Sekolah Perubatan Kerajaan Negeri-negeri Melayu dan Selat, adalah Bangunan Tan Teck Guan, bersama dengan sambungan Bangunan Kolej Perubatan (Singapura), merupakan tinggalan sejara paling signifikan dalam sejarah pendidkan perubatan di Singapura. Disinilah bermulanya sekolah perubatan Singapura dimana melatih pelajar tempatan mendalami ilmu perubatan barat.[5][6]

Pada tahun 1905, kolej telah menempatkan kira-kira 16 orang pelajar perubatan, 4 daripadanya mengambil jurusan pembantu perubatan di hospital. Pada tahun 1910, permohonan bertambah menjadi 90 orang pelajar perubatan dan 30 orang pembantu perubatan di hospital. Terdapat hanya seorang staf kekal iaitu Pengetua kolej, manakala pensyarah pula diambil secara sambilan dari kalangan doktor perubatan. Pengetua kolej ialah Dr Gerald Dudley Freer, beliau merupakan Senior Pembedahan Residen Kolonial di Pulau Pinang.[7][8]

Pada masa ini, asrama pelajar telah dibina bagi menempatkan kira-kira 72 orang pelajar lelaki dari Persekutuan tanah Melayu.

Seramai 16 orang penuntut keluaran pertama kolej pada tahun 1905, hanya kira-kira 7 orang sahaja yang berjaya menamatkan pelajaran hingga ke akhir dan bergraduasi pada Mei 1910, manakala yang lain bergraduasi pada 4 bulan kemudian dan lebihan yang lain terpaksa memberhentikan pengajian atas sebab-sebab tertentu. Pada 1919, kadar pemberhentian pelajar telah meningkat sehingga 35% tinggi, manakala pada tahun 1939, jumlah pelajar yang gagal peperiksaan meningkat kepada 44%.[9]