N'Djamena pada asalnya diasaskan oleh Émile Gentil, komander Perancis, pada 29 Mei 1900 dan dinamai Kubu Lamy sempena seorang pegawai yang terbunuh semasa pertempuran Kousséri beberapa hari sebelum itu. Nama kota itu ditukarkan menjadi N'Djamena (berdasarkan nama Arab sebuah desa yang berhampiran yang membawa pengertian "tempat rehat") pada 6 April 1973 oleh Presiden François Tombalbaye sebagai sebahagian rancangan pengafrikaan yang kini dipanggil rancangan authenticité.

Kota itu dimusnahkan sebahagiannya semasa Perang Saudara Chad pada tahun 1979 dan sekali lagi pada tahun 1980. Banyak penghuni Chad Selatan melarikan diri ketika itu, tetapi jumlah penduduknya kini telah bertambah semula dengan ketara. Kota itu hanya mempunyai 9,976 orang penghuni pada tahun 1937 tetapi sedekad kemudian pada tahun 1947, jumlahnya telah bertambah hampir sekali ganda sehingga 18,435 orang. Selepas kemerdekaan pada tahun 1968, jumlah penduduk kota ini mencapai 126,483 orang dan pada tahun 1993, telah melebihi setengah juta orang, dengan jumlah penduduk sebanyak 529,555 orang.

Pada 13 April 2006, sebuah pemberontakan Barisan Hadapan Bersatu untuk Perubahan Demokrasi telah ditewaskan [1] (lihat Pertempuran N'Djamena).