Ketika berusia kira-kira 25 tahun, ayah saudara baginda menyarankan baginda untuk bekerja dengan kafilah (rombongan perniagaan) yang dimiliki oleh seorang janda yang bernama Khadijah. Baginda diterima bekerja dan bertanggungjawab terhadap pelayaran ke Syam (Syria). Baginda mengelolakan urusniaga itu dengan penuh bijaksana dan pulang dengan keuntungan luar biasa.

Khadijah begitu tertarik dengan kejujuran dan watak peribadinya yang mendorong beliau untuk menawarkan diri untuk mengahwini baginda. Baginda menerima lamarannya dan perkahwinan mereka adalah bahagia. Mereka dikurniakan 6 orang anak (2 lelaki dan 4 perempuan) tetapi kedua-dua anak lelaki mereka, Qasim dan Abdullah meninggal semasa kecil. Manakala anak perempuan baginda ialah Ruqayyah, Zainab, Ummu Kalsum dan Fatimah az-Zahra. Khadijah merupakan satu-satunya isterinya sehinggalah Khadijah meninggal pada usia 64 tahun. Seorang lagi anak baginda adalah hasil perkahwinan baginda dengan Maria al-Qibtiyyah. Putera baginda bersama Maria bernama Ibrahim itu juga meninggal semasa kecil. Menurut rekod Nabi Muhammad mempunyai 13 orang isteri. Isteri-isteri baginda dikenali sebagai "Ummul Mukminin" yang bermaksud "ibu orang-orang beriman".