Pada tahun 1904, beliau telah dilantik sebagai seorang paderi di Gereja Roman Katolik. Pada tahun seterusnya, Uskup Bergamo, Giacomo Maria Radini Tedeschi melantik Roncalli sebagai setiausahanya. Roncalli banyak mengikuti Uskup Giacomo dalam lawatan pastoral. Roncalli sering membantu Uskup Giacomo seperti menguruskan buletin keuskupan, menziarahi orang, dan kerja-kerja sosial. Selepas kematian Uskup Giacomo pada tahun 1914, Paderi Roncalli terus mengajar di seminari, tetapi telah diheret ke dalam Perang Dunia I dan berkhidmat sebagai kor sarjan perubatan. Hidupnya selepas perang mula berubah secara mendadak, dan dia juga mendapat perhatian Paus Pius XI.