Semasa beliau masih di Oxford, Pike berlakon dan mengarah pelbagai lakonan pentas termasuk satu oleh Simon Chesterman.[6] Beliau juga membuat penampilan di dalam drama televisyen British termasuk A Rather English Marriage (1998),[7] Wives and Daughters (1999) dan Love in a Cold Climate (2001), sebuah minisiri berdasarkan Nancy Mitford, The Pursuit of Love dan Love in a Cold Climate. Beliau juga muncul sebagai Sarah Beaumont di dalam sebuah episod siri Foyle's War.

Selepas menamatkan pengajian, beliau mempertimbang untuk bekerja di kedai buku Waterstone kerana kekurangan peluang lakonan[4] tetapi beliau ditawarkan peranan sebagai gadis Bond dalam Die Another Day. Beliau juga muncul dalam rancangan istimewa, Bond Girls Are Forever dan penghormatan BAFTA untuk siri James Bond. Pike kemudiannya berlakon sebagai Elizabeth Malet dalam The Libertine (2004), juga dibintangi Johnny Depp,[8] dan beliau memenangi anugerah Pelakon Wanita Sokongan Terbaik di Anugerah Filem Bebas British.[9] Pada tahun yang sama, beliau melakonkan watak Rose dalam The Promised Land, sebuah filem tentang Israel,[7] dan membintangi sebagai Samantha Grimm dalam Doom.[10] Pada tahun 2005, beliau muncul sebagai Jane dalam Pride & Prejudice. Pike kemudiannya membintangi Fugitive Pieces. Beliau juga membintangi Fracture bersama Anthony Hopkins dan Ryan Gosling.

Kredit pentas beliau termasuk Hitchcock Blonde oleh Terry Johnson (dalam peranan yang memerlukan beliau untuk muncul bogel sepenuhnya dan hanya memakai sepasang kasut tumit tinggi)[11] dan Summer and Smoke, kedua-duanya di West End dan Gaslight di Old Vic Theatre.[12] Pike berkata beliau akan gembira untuk melakukan sekurang-kurangnya satu lakonan pentas setiap tahun.[13] Pada tahun 2009, beliau berlakon dalam Madame De Sade.[14]

Beliau muncul dalam filem British, Made in Dagenham dan filem Kanada, Barney's Version dimana beliau berlakon sebagai Miriam. Pada tahun 2010, beliau membintangi produksi Hedda Gabler.[15]Pike menyuarakan watak utama dalam filem Jackboots on Whitehall dan meminjam suaranya untuk siri baru buku audio James Bond, menyuarakan The Spy Who Loved Me.[16] Pada tahun 2010, Pike melakonkan watak Pussy Galore di dalam adaptasi BBC Radio 4, Goldfinger. Pada tahun 2011, Pike melakonkan watak Kate Sumner dalam Johnny English Reborn. Filem ini merupakan sekuel filem 2003, Johnny English dan mencapai kejayaan box office, mengutip lebih daripada $160 juta.

Pada tahun 2012, beliau melakonkan watak Ratu Andromeda dalam Wrath of the Titans. Walaupun filem ini kurang diterima baik oleh pengkritik, ia mencatat lebih daripada $300 juta dan pengkritik menganggap lakonannya sebagai salah satu kemuncak filem ini.[17][18] Beliau juga membintangi sebagai Helen Rodin dalam Jack Reacher, sebuah adaptasi novel One Shot oleh Lee Child. Filem ini mendapat penerimaan positif dan mengutip lebih daripada $218 juta.[19]

Selepas peranan sokongan dalam The World's End (2013), Pike merupakan watak utama dalam Gone Girl (2014), adaptasi dari novel Gillian Flynn dengan tajuk yang sama.[20] Juga dibintangi Ben Affleck, Pike berlakon sebagai Amy Dunne.[21][22] Filem ini merupakan satu kejayaan box office, mengutip lebih daripada $356 juta.[23] Filem ini dan lakonan Pike mendapat pujian meluas daripada pengkritik.[24]

Sejak tahun 2015, beliau menyuarakan watak Lady Penelope Creighton-Ward dalam Thunderbirds Are Go dihasilkan oleh ITV.