SEMESRA telah mula beroperasi pada 1 Oktober 2009 di Kampung Pilin, Mukim Kundur, Rembau, Negeri Sembilan Darul Khusus. Pada 3 Januari 2010, sekolah ini telah menerima kemasukan pelajar tingkatan dua dan pada 10 Januari 2010, kemasukan pelajar tingkatan 1 dan pada bulan Februari 2010 kemasukan pelajar tingkatan 4. Sekolah ini mempunyai 51 orang guru lelaki dan perempuan. Pengetua Sulung Sekolah Menengah Sains Rembau ialah Dato' Haji Azam bin Mat Atan (Pengetua Cemerlang). Ketika itu, beliau dibantu oleh 3 orang Penolong Kanan; Tn Hj Baharudin Husin (Akademik), Tn Hj Azman Awang (Hal Ehwal Pelajar), dan Pn Roslina Aziz (Kokurikulum).

Kini, institusi ini menampung seramai 800 orang pelajar. Sebagai salah sebuah Sekolah Berasrama Penuh yang terulung di Malaysia, antara misi utama SEMESRA adalah untuk melahirkan pemimpin berkaliber  yang bertaraf dunia dan berminda kelas pertama.

Meskipun SEMESRA hanyalah sebuah sekolah baru di kalangan sekolah berprestij lain di Malaysia, ia tidak membantutkan usaha SEMESRA untuk menempa kejayaan dalam bukan sahaja bidang akadmik, malah turut dalam bidang kokurikulum. Setiap kejayaan  adalah hasil kerjasama, usaha gigih dan ketabahan daripada seluruh warga sekolah.

Setelah persaraan Dato' Haji Azam pada bulan April 2011, tampuk pemerintahan telah diambil alih oleh Puan Norzila Idris sebagai Pengetua Kanan SEMESRA.

Pemilihan kemasukan pelajar terbahagi kepada dua. Untuk kemasukan ke Tingkatan Satu, pemilihan adalah berdasarkan pencapaian dalam Ujian Pencapaian Sekolah Rendah (UPSR) manakala pemilihan kemasukan ke Tingkatan Empat adalah berdasarkan keputusan cemerlang dalam Penilaian Menengah Rendah (PMR). Kedua-dua pemilihan ini turut mengambil kira penglibatan aktif dalam kokurikulum. Walau bagaimanapun, proses pengambilan dijalankan oleh Kementerian Pendidikan, sepertimana dilakukan di SBP yang lain.

Pengambilan Tingkatan Satu kebiasaannya melibatkan 150 orang pelajar lelaki dan perempuan manakala pengambilan pelajar Tingkatan Empat baru melibatkan sekitar 50 hingga 60 orang pelajar lelaki dan perempuan. Sesi pengambilan setiap tahun terbahagi kepada tiga fasa.

Pada tahun 2011, pelajar SEMESRA telah menduduki peperiksaan awam pertama mereka, dengan batch Extrovert 0913 menduduki PMR manakala batch Valedictorian 1011 menduduki SPM. Keputusan SPM pertama pada tahun ini berjaya meletakkan SEMESRA di kedudukan ke-7 dalam ranking SPM 2011 seluruh Malaysia, dengan GPS 1.3006[2].

Pada tahun 2012, dengan GPS 1.0408, seramai 119 daripada 150 pelajar berjaya mendapat keputusan 8A dalam PMR 2011, membolehkan SEMESRA merangkul kedudukan ke-9 seluruh Malaysia dalam ranking, seterusnya bergelar sekolah kedua terbaik PMR di Negeri Sembilan pada tahun itu[3].Pada tahun 2016,SEMESRA telah memperoleh seramai 14 orang pelajar yang telah mendapat 10A dalam PT3.Pada tahun 2017,SEMESRA telah jatuh dengan memperoleh 10 orang sahaja yang telah mendapat 10A dalam PT3.Sehubungan dengan itu,keputusan SPM pada tahun 2017 juga telah merundum dengan memperoleh 18 orang sahaja yang telah mencapai 9A dalam SPM 2017.