Sebelum dinamakan Sekolah Menengah Sains Sultan Iskandar pada 21 Julai 2006, nama sekolah ini ialah Sekolah Berasrama Penuh Integrasi Mersing (SBPIM) yang pada asalnya ia didaftarkan sebagai Sekolah Menengah Agama Sri Pantai. Dirasmikan oleh Sultan Johor yang di wakili oleh anaknya Sultan Ibrahim Ismail Ibni Sultan Mahmud Iskandar|Sultan Ibrahim Ismail Ibni Al-Marhum Sultan Mahmud Iskandar (Tengku Mahkota Johor ketika itu), sekolah ini menukar nama kepada Sekolah Menengah Sains Sultan Iskandar bersempena nama Sultan Johor ketika itu; Al-Marhum Sultan Mahmud Iskandar Alhaj Ibni Al-Marhum Sultan Ismail.

Ditubuhkan pada 24 Julai 2003, Sekolah Menengah Sains Sultan Iskandar dirancang secara design & built dibawah pengurusan Umi-Ross Project Management Sdn Bhd. Kemudian ditukar kepada Urus Budi Consult Sdn. Bhd. dan dimajukan oleh TETO Engineering Sdn. Bhd. sebagai kontraktor utama bersama Norwest Construction.

Tarikh penyerahan SMSSI ialah pada 24 Julai 2003 dengan syarat semua defect diperbaiki sebelum 1 Ogos 2003.