Tom Holland sebagai Nathan Drake: Seorang pemburu dan pelayan bar yang direkrut oleh Sully untuk mencari harta karun dongeng yaitu ekspedisi Magellan dan mendakwa sebagai keturunan penjelajah Inggeris terkenal Sir Francis Drake dan minat cinta Chloe.[5] Untuk berlatih sebagai barman, Holland telah diajar cara melakukan perubahan oleh Kaki tangan Chiltern Firehouse.[6] Apabila penggambaran dihentikan kerana pandemik COVID-19, Holland terus makan dan berlatih untuk peranan itu.[6]
Tiernan Jones sebagai Nathan muda.
Mark Wahlberg sebagai Victor "Sully" Sullivan: Seorang pemburu nasib berpengalaman yang sebelum ini bekerja dengan abang Nathan, Sam.[7] Wahlberg pada asalnya ditetapkan untuk membintangi Drake dalam pembangunan awal.[8]
Antonio Banderas sebagai Santiago Moncada: Seorang pemburu harta karun yang kejam dan keturunan keluarga Moncada[9]
.jpg){kind=link}
