Ketika abad ke 15, Empayar Turki Uthmaniyah berkembang hingga ke Anatolia dan mula memasuki kawasan orang Parsi. Sebagai tindak balas, pengikut Safawiyeh dari Ardabil menawan Tabriz dari Turki dibawah pimpinan Alwand. Safawiyeh kemudiannya dipimpin oleh Ismail I dan dibawah pemerintahan beliau, Tabriz menjadi ibu kota dinasti Safawiyah dan beliau sendiri menggelarkan dirinya sebagai Shah Azerbaijan. Kemudiaanya Ismail I mara ke barat laut Iran dan menawan kesemua wilayah Iran daripada pegangan Turki. Pada tahun 1511 pula, tentera Uzbek berjaya dihalau keluar dari Iran (dimana kemudiannya mereka menawan Samarkand dan menjadikannya ibu negara Uzbek.) Ketika zaman Ismail I, bahasa rasmi Iran ialah Bahasa Azeri.

Sepanjang pemerintahan Safawiyah, Islam Syiah menjadi agama rasmi Iran walaupun Syiah sudah lama dipraktikan sebelum zaman Safawiyah. Raja-raja Safawiyah kemudiannya membawa masuk lebih ramai ulama-ulama Syiah dan menganugerahkan mereka wang dan tanah sebagai balasan kepada kesetiaan mereka kepada dinasti Safawiyah.

Zaman kegemilangan Safawiyah menyaksikan kebangkitan semula kegemilangan orang Parsi. Sastera, kesenian dan binaan Parsi berkembang semula dan bukti yang nyata ialah pembinaan Dataran Naghshi Jahan di Isfahan. Dari segi ekonomi perdagangan Iran berkembang kerana ia terletak di tengah-tengah Jalan Sutera.

Kegemilangan Safawiya mula menurun ketika abad ke 17. Raja-raja Safawiyah semakin lama menjadi semakin tidak efisien dan hidup berfoya foya. Iran pula sentiasa diserang oleh tentera Turki Uthmaniyah, Afghani dan Arab. Pada tahun 1698, Kerman berjaya ditawan puak Balochi dan Khorasan pula jatuh ke tangan Afghani pada tahun 1717. Selain itu, Safawiyah turut berhadapan dengan ancaman baru iaitu kemaraan Empayar Rusia di sebelah utara serangan tentera Mughal di sebelah timur. Turut memburukkan keadaan, ekonomi Safawiyah merosot akibat perubahan jalan perdagangan antara timur dan barat, dimana Jalan Sutera tidak lagi digunakan.

Pada tahun 1760 Karim Khan, seorang general tentera mengambil alih kuasa sekaligus menamatkan pemerintahan Safawiyah di Iran dan menubuhkan Dinasti Zand