Zulkifli ialah anak kepada penyanyi veteran Allahyarham M. Osman dan pelakon veteran Afida Es.[1] Anak kedua beliau, Puteri Nur Farra turut bergiat aktif dalam bidang seni sebagai penyanyi.[2] Mendapat pendidikan awal di Sekolah Teknik Tuanku Jaafar dan ITM Shah Alam daalm jurusan Diploma in Business Studies.

Beliau memulakan kerjaya lakonan pada 1975 menerusi filem Sayang Anak ku Sayang arahan Datuk Jamil Sulong dibawah penerbitan Shaw Brothers dan menerusi filem Loceng Maut pada 1976 arahan Nas Achnas. Aktif dalam rancangan radio dan drama terbitan RTM semasa era kanak kanak lagi. Antaranya drama radio popular No 5 Persiaran satu dan Drama bersiri Opah.Mengikut langkah abangnya Aziz yang menduduki kerusi sutradara, pada 1990, Zulkifli mengarahkan filem cereka pertamanya Mira Edora yang dibintangi oleh Julia Rais. Beliau seterusnya mengarahkan beberapa filem yang menerima kejayaan komersial seperti Suci Dalam Debu (1992), Kekasih Awal Dan Akhir (1993) dan Diari Romeo (2003). Pernah memenangi anugerah drama terbaik dalam anugerah skrin melalui drama Jutawan Segera dan drama komidi terbaik anugerah skrin melalui drama Badrul Oh Rahul.

Pada 2016, Zulkifli kembali mengarah dengan filem terbaru arahannya Misi Operasi X yang kini dalam penerbitan.[3] Mendapat penganugerahan darjah Dato Paduka Mahkota Perak (DPMP) pada 2015 dan penganugerahan Darjah Indera Mahkota Pahang (DIMP) pada 2010 yang membawa gelaran dato'.