Boediono pertama kali diangkat menjadi menteri pada tahun 1998 dalam Kabinet Reformasi Pembangunan sebagai Menteri Negara Perencanaan Pembangunan Nasional. Setahun kemudian, ketika terjadi peralihan kabinet dan kepemimpinan dari Presiden BJ Habibie ke Abdurrahman Wahid, ia digantikan oleh Kwik Kian Gie.

Ia kembali diangkat sebagai Menteri Kewangan pada tahun 2001 dalam Kabinet Gotong Royong menggantikan Rizal Ramli. Sebagai Menteri Kewangan dalam Kabinet Gotong Royong, ia membawa Indonesia lepas dari bantuan Kumpulan Wang Antarabangsa dan mengakhiri kerja sama dengan lembaga tersebut[5]. Oleh BusinessWeek, ia dipandang sebagai salah seorang menteri yang paling berprestasi dalam kabinet tersebut.[6]. Di kabinet tersebut, ia bersama Menteri Koordinator Perekonomian Dorodjatun Kuntjoro-Jakti dipanggil 'The Dream Team' karena mereka dinilai berhasil menguatkan kestabilan makroekonomi Indonesia yang belum sepenuhnya pulih dari Krisis Kewangan 1998. Ia juga berhasil menstabilkan kurs rupiah di angka Rp 9.000 per dolar Amerika Syarikat[7].

Ketika Susilo Bambang Yudhoyono terpilih sebagai presiden, banyak orang yang menjangkakan bahwa Boediono akan dipertahankan dalam jawatannya, namun posisinya ternyata ditempati Jusuf Anwar. Menurut laporan, Boediono sebenarnya telah diminta oleh Presiden Yudhoyono untuk bertahan, namun ia memilih untuk berehat dan kembali mengajar. Saat Presiden Susilo Bambang Yudhoyono melakukan perombakan kabinet pada 5 Disember 2005, Boediono diangkat menggantikan Aburizal Bakrie menjadi Menteri Koordinator bidang Perekonomian. Indikasi Boediono akan menggantikan Aburizal Bakrie direspon sangat positif oleh pasar sejak hari sebelumnya dengan menguatnya IHSG serta mata wang rupiah. Kurs rupiah menguat hingga dibawah Rp 10.000 per dolar AS. Indeks Harga Saham Gabungan (IHSG) di BEJ juga ditutup menguat hingga 23.046 mata (naik sekitar 2 peratus) dan berada di posisi 1,119.417, berhasil menembus level 1,100[8]. Ini kerana Boediono dinilai mampu mengelola makro-ekonomi yang kala itu belum didukung pemulihan sektor riil dan kewangan.

Pada tanggal 9 April 2008, Dewan Permusyawaratan Rakyat mengesahkan Boediono sebagai Gabenor Bank Indonesia, menggantikan Burhanuddin Abdullah. Ia merupakan calon tunggal yang diusulkan Presiden Susilo Bambang Yudhoyono dan pengangkatannya didukung oleh Burhanuddin Abdullah, Menteri Kewangan Sri Mulyani, Jabatan Perdagangan dan Industri, serta seluruh anggota Dewan Permusyawaratan Rakyat kecuali parti Megawati Soekarnoputr iaitu Parti Demokrasi Indonesia Perjuangan [9]

Ketika namanya diumumkan sebagai calon timbalan presiden mendampingi calon presiden Susilo Bambang Yudhoyono (SBY) pada bulan Mei 2009, banyak pihak yang tidak bisa menerima dengan berbagai alasan, seperti tidak adanya pengalaman politik, pendekatan ekonominya yang liberal, serta bahwa ia juga orang Jawa (SBY juga Jawa). Namun demikian, ia dipilih oleh SBY karena ia sangat bebas kepentingan dan konsisten dalam melakukan reformasi di bidang kewangan. Pasangan ini didukung Parti Demokrat dan 23 parti lainnya, termasuk PKB, PPP, PKS, dan PAN. Pada Pemilihan Umum 8 Julai 2009, pasangan SBY-Boediono menang atas dua pesaingnya, Megawati—Prabowo dan Kalla—Wiranto.