Vendargon ditahbiskan sebagai paderi pada 8 Disember 1934.[1][2] Sebagai pendeta untuk kaum India di Negeri Sembilan, beliau bertanggungjawab terhadap penjagaan pastoral kaum Katolik Roman yang bekerja di ladang getah.[1][3] Beliau dipindahkan ke Sungai Petani di Kedah pada tahun 1941.[1][3] Selepas pencerobohan Jepun di Tanah Melayu, semua buku dan rekod Vendargon telah dimusnahkan oleh tentera Jepun.[1] Beliau menghabiskan tahun penjajahan Jepun dengan berkhidmat untuk keluarga di Kedah, Perlis, Kelantan dan Terengganu.[1][3]

Selepas perang, Vendargon mula mengajar di Seminari Tinggi Katolik pada tahun 1948 sebelum menjadi pendeta untuk orang India di Johor Bahru dan Pangkalan Angkatan Laut Singapura pada tahun 1949.[1][3] Beliau telah dipindahkan ke Teluk Anson pada tahun 1950 sebelum menjadi pendeta Gereja St. Anthony, Kuala Lumpur pada tahun 1951, satu jawatan yang dipegangnya sehingga tahun 1955.[1][3]

Vendargon dilantik sebagai Uskup Kuala Lumpur pada 25 Februari 1955.[1][2] Beliau telah ditahbiskan sebagai uskup pada 21 Ogos 1955.[2] Beliau menjadi Uskup Agung pertama Kuala Lumpur pada 18 Disember 1972.[1][2] Beliau bersara pada 2 Julai 1983.[2][3]

Vendargon ialah seorang ahli Persatuan untuk Promosi Pendidikan Tinggi Malaysia, Persatuan Sekolah Bantuan Katolik Malaysia dan Persatuan Agama-Agama di Malaysia.[1] Beliau juga merupakan presiden pertama Majlis Perundingan Malaysia Agama Buddha, Kristian, Hindu dan Sikh.[1][3] Beliau telah dianugerahkan pingat Panglima Setia Mahkota pada bulan Jun 1968.[3][4]

Vendargon meninggal dunia pada 3 Ogos 2005 di rumah orang tua di Cheras, Kuala Lumpur yang dikendalikan oleh Little Sisters of the Poor.[3][4] Beliau telah dikebumikan di Katedral St. John, Kuala Lumpur.[3] Yayasan Tan Sri Dominic Vendargon dinamakan sempena dengan namanya.[5]