Pada Ogos 1920, Foot Ball Club Empoli dan Unione Sportiva Empoli ditubuhkan. Selepas beraksi di kejohanan yang berlangsung di San Miniato, kedua-dua kelab ini bergabung ke sebuah kelab bola sepak baharu. Pada musim seterusnya, kelab ini menerima keanggotaan Persekutuan Bola Sepak Itali (FIGC) yang disahkan oeh Jawatankuasa Daerah Tuscany. Kelab baru ini sertai Kumpulan A dalam kejuaraan Promozione Tuscan pada musim 1921–22 tetapi mereka tidak beraksi akibat masalah ekonomi, sebaliknya memilih untuk menyertai liga Terza Categoria, di mana Empoli mencapai tempat kedua dalam kumpulan A.[4]

Pada musim 1922–23, Empoli menamatkan musim di tempat kedua dalam kumpulan A di kejuaraan Terza Categoria dan mendapat kemasukan ke pusingan akhir selepas memenangi perlawanan play-off di Florence yang diadakan pada 15 April 1923 menentang Pontedera, 1–0. Musim ini diakhiri dengan berada di tempat ketiga di final kumpulan.[5]

Pada tiga musim berikutnya, iaitu dari tahun 1923 hingga 1926, Empoli terus bermain di divisyen ketiga Tuscan. Kemudian, pada musim 1926-27, Empoli memenangi kumpulan A di divisyen Tuscan, lalu memasuki perlawanan akhir antara wilayah; dan berterima kasih mendapat tempat keempat di kumpulan G, Tuscan memperleh kenaikan di Divisyen Utara yang merupakan salah satu daripada Divisyen Kedua pada 1927–28, yang diketahui bahawa ia merupakan divisyen ketiga Itali pada masa itu. Pada musim seterusnya, kelab ini dimasukkan dalam kumpulan G Divisyen Utara dan menamatkan musim di tempat keempat, namun disebabkan masalah ekonomi, mereka menolak jemputan untuk mengambil bahagian dalam kejuaraan Prima Divisione seterusnya dan diikuti kejatuhan Seconda Divisione sebagai divisyen keempat Itali. Walau bagaimanapun, pada musim seterusnya, kelab ini memperoleh kenaikan ke liga seterusnya selepas memenangi kejohanan Tuscan dan kembali ke Divisyen Utara Prima Divisione.[6]

Empoli kemudian beraksi di Prima Divisione, kemudian dikenali sebagai Serie C sehingga musim 1935-36 apabila pasukan ini hanya beraksi pada pertengahan musim sahaja oleh kerana pemain-pemainnya menerima panggilan tentera. Empoli meneruskan aktiviti kompetitifnya dari Prima Divisione pada musim seterusnya di bawah nama OND Empoli, yang tampil bermain dengan warna kelabu dan biru. Pasukan ini memenangi Kumpulan A Tuscan dan memperoleh kemasukan ke Serie C semula. Sehingga perang tamat, Empoli bermain di Serie C dan keputusan terbaik dicatat ialah pada musim 1938-39 apabila pasukan ini menghuni tempat keenam liga. Sementara itu, kelab ini menukarkan namanya kepada OND Interaziendale Italo Gambaccioni Section Soccer, yang digunakan dari tahun 1938 hingga 1941 sebelum sekali lagi ditukar kepada Associazione Calcio Empol. Pada tempoh ini, Empoli membuat debut di Coppa Italia dengan kemenangan 1-0 ke atas Pontedera di tempat sendiri pada 15 September 1935.

Selepas Perang Dunia Kedua, Empoli mengambil nama Empoli Foot Ball Club selepas menggunakan nama Sports Group Azelio Landi pada antara bulan Oktober dan November 1944 dan mereka memasuki Serie B selepas menamatkan musim di tempat ketiga pada musim 1945-46. Di Serie B, Empoli bermain di situ buat empat musim berturut-turut. Kelab ini kemudian disingkirkan dari divisyen kedua itu pada musim 1949-50 dan pada masa itu, mereka beraksi dengan jersi berwarna biru. Mereka tampil di Serie C selama enam musim dan pada musim panas 1955, mereka terpaksa menjual banyak pemain mereka dan pada penghujung musim 1955–56, pasukan Tuscan ini disingkirkan ke Serie D. Selepas tiga musim di divisyen keempat Itali, pada musim 1959–60, Azzurri mempertaruhkan penyingkiran ke peringkat daerah selepas menamatkan musim di tempat ke-15 berkongsi mata dengan Carrarese dan Rieti. Kelab ini berjaya selamat dari zon penyingkiran sebelum seri dengan Carrarese dan membuat kejutan ke atas Lazio di Pesaro. Pada musim 1960-61, Empoli kembali ke Serie C tetapi hanya buat satu musim, sebelum mereka disingkirkan semula.

Kelab ini terus kembali ke Serie C pada 9 Jun 1963 selepas menewaskan Tempio 2–0 pada perlawanan play-off di Genoa. Kelab ini kekal di divisyen ketiga Itali itu kemudian dikenali Serie C1 selama 20 tahun sehingga ke musim 1982–83.

Era 1980an dan 1990an

Pada 1986, Empoli memperoleh kenaikan ke Serie A. Mereka bermain beberapa perlawanan di gelanggang sendiri di Florence. Empoli melakukan debut di Serie A dengan kemenangan mengejut 1–0 ke atas Internazionale. Dibantu dengan potongan sebanyak sembilan mata terhadap Udinese, Empoli berjaya mengelakkan penyingkiran dengan 23 mata dan 13 gol dalam 30 perlawanan. Pada musim seterusnya, Empoli disingkirkan ke Serie B sebelum tersingkir sekali lagi kali ini ke Serie C1 pada 1989.

Kelab ini menghabiskan beberapa musim di Serie C1 sebelum kembali ke Serie B pada 1996 dan memperoleh kenaikan ke Serie A buat kali kedua pada 1997. Di bawah pengurus Luciano Spalletti, Empoli menamatkan musim di tempat ke-12 liga dan berjaya mengelakkan penyingkiran. Mereka disingkirkan ke Serie B pada musim berikutnya dan mereka menghuni di divisyen kedua Itali itu selama tiga tahun dan pada masa itu, mereka juga membangun dan memperkembangkan bakat pemain-pemain muda.

Beraksi di Piala UEFA

Siri kenaikan ke Serie A pada 2002 dan 2005 dilihat kelab ini berjuang mengelak penyingkiran. Ia berakhir pada musim 2005–06 di tempat kesepuluh liga. Berikutan skandal "calciopoli" yang merupakan skandal menetapkan perlawanan Serie A pada penghujung musim, mereka memperoleh tiket ke kelayakan Piala UEFA buat musim seterusnya, walau bagaimanapun, mereka tidak dapat beraksi oleh kerana pengurusan kelab tidak memenuhi peraturan UEFA. Pada musim 2006–07, Empoli sekali lagi layak ke Piala UEFA.

Dengan menandatangani beberapa pemain muda dari kelab ternama Serie A seperti Rincón dari Inter, Ignazio Abate dan Lino Marzoratti dari Milan dan Sebastian Giovinco, Claudio Marchisio dan Rej Volpato dari Juventus secara pinjaman. Empoli mencatat perlawanan debutnya di Piala UEFA dengan dua perlawanan timbang balik menentang Zürich yang berkesudahan tewas 4-2 pada agregat. Prestasi hambar yang dilemparkan pada musim ini menyebabkan pengerusi kelab, Fabrizio Corsi mengambil tindakan untuk memecat Luigi Cagni yang membawa Empoli ke Piala UEFA dan tempatnya digantikan oleh Alberto Malesani. Walau bagaimanapun, nasib dan prestasi kelab tidak berubah dan Malesani dipecat selepas tewas 2-0 kepada Sampdoria. Cagni dilantik semula pada 31 Mac 2008 tetapi pasukan ini menghadapi penyingkiran pada masa terakhir. Cagni meletak jawatan dan digantikan oleh Silvio Baldini bagi menghadapi musim 2008–09 di Serie B. Di bawah pengurusan Baldini, Empoli tidak menunjukkan sebarang peningkatan dan Tuscan hanya menghuni tempat kelima sebelum tewas pada perlawanan play-off ke Serie A oleh Brescia.

Kembali ke Serie A

Dengan keputusan sederhana, Baldini dipecat. Hingga Disember 2011, kelab ini kehilangan empat jurulatihnya sejak musim 2009-10. Kelab ini kekal di Serie B dramatiknya pada musim 2011-12. Selepas musim hambar, Empoli hampir tersingkir apabila menduduki tempat ke-18 dan hanya selamat satu mata dan bermakna mereka pula beraksi pada play-off penyingkiran menentang Vicenza. Akhirnya, Azzurri menang perlawanan ini 3-2 selepas ketinggalan 2-0 pada 30 minit terakhir. Pada musim 2012–13 menyaksikan kelab ini menduduki tempat keempat liga tetapi tewas pada perlawanan akhir play-off kepada Livorno. Kelab ini secara rasminya "pulang" ke Serie A pada musim musim berikutnya selaku naib juara di belakang Palermo. Sejak itu, Empoli menghuni Serie A sehingga kini dengan menamatkan musim di tempat ke-15 pada musim 2014–15 dan ke-10 pada musim 2015–16.