Semasa dua tahun selepas Pertempuran Issus, Iskandar terus menduduki persisiran Mediterranean dan Mesir. Dia kemudian mara dari Syria terhadap pusat empayar Parsi. Iskandar kemudiannya merentasi kedua-dua sungai Euphrates dan Tigris tanpa ditentang. Darius sedang membina tentera yang besar, membawa tentera dari seluruh pelusuk empayarnya. Dia merancang bagi menggunakan jumlah ramai bagi menumpaskan Iskandar, dan menurut sesetengah sejarahwan dia mengumpul sehingga 100,000 orang. Darius turut memilih padang rata sebagai medan pertempuran agar Iskandar tidak mempunyai kelebihan muka bumi, dan turut membenarkan Darius untuk menggunakan tenteranya yang besar dengan lebih berkesan.