2001–05

Pada tahun 2001, McAdams membuat penampilan televisyen pertamanya dalam Shotgun Love Dolls sebagai Beth Swanson. Beliau juga membuat penampilan filem Kanada pertama pada tahun itu dalam My Name is Tanino. McAdams kemudiannya mendapat pencalonan Anugerah Genie untuk wataknya sebagai Wendy Crewson versi remaja dalam Perfect Pie. Pada tahun 2002, beliau membuat penampilan filem Hollywood pertama dalam The Hot Chick bersama Rob Schneider dan Anna Faris.[17] Filem ini mengutip $54 juta di seluruh dunia.[18] Selepas itu, McAdams kembali ke Kanada untuk membintangi sebagai Kate McNeil dalam Slings and Arrows.[19] Beliau dikeluarkan daripada musim kedua program itu susulan kejayaannya di Amerika Syarikat.[16] Beliau menerima dua pencalonan Anugerah Gemini untuk lakonannya dalam program ini dan memenangi satu.[20]

2004–05

Peranan yang membuat McAdams terkenal datang pada tahun 2004 apabila beliau membintangi Mean Girls bersama Lindsay Lohan, Lacey Chabert dan Amanda Seyfried, diarahkan oleh Mark Waters. Filem ini mengutip $129 juta di seluruh dunia [21] dan mendapatkan McAdams dua Anugerah Filem MTV.[22] Selepas itu, McAdams membintangi The Notebook sebagai Allie Hamilton.[23] Pengambaran mengambil tempat pada lewat tahun 2002 sehingga awal 2003.[24] Filem ini mengutip lebih daripada $115 juta di seluruh dunia.[25] McAdams memenangi Anugerah Filem MTV dan empat Teen Choice Awards.[22][26]

Pada tahun 2005, McAdams membintangi Wedding Crashers bersama Owen Wilson, Vince Vaughn dan Bradley Cooper. Dari bajet produksi sebanyak $40 juta, filem ini mengutip lebih daripada $285 juta di seluruh dunia. Selepas itu, McAdams membintangi bersama Cillian Murphy dalam Red Eye. Selepas ditayang, filem ini yang dibuat atas bajet $26 juta mengutip lebih daripada $95 juta di seluruh dunia.[27] Pada lewat tahun 2005, McAdams membintangi The Family Stone bersama-sama Sarah Jessica Parker, Diane Keaton dan Paul Schneider.[28][29] Filem ini mencapai kejayaan komersial: ia menelan kos $18 juta untuk dibuat dan mengutip lebih daripada $92 juta di seluruh dunia.[30]

2006–08

McAdams kembali ke karier filem pada tahun 2008 dan membintangi Married Life bersama Pierce Brosnan dan Chris Cooper dimana beliau melakonkan watak Kay Nesbitt.[31] Filem ini mendapat tayangan terhad dan gagal dalam box-office. Ia hanya mengutip lebih daripada $2 juta di seluruh dunia, gagal untuk mendapatkan balik bajet pengeluaran sebanyak $12 juta.[32]

Selepas itu, McAdams membintangi The Lucky Ones bersama Tim Robbins dan Michael Peña.[33] Filem ini juga mendapat tayangan terhad.[34][35] The Lucky Ones merupakan filem paling kurang berjaya dari segi komersial dalam karier McAdams sehingga tahun 2012, hanya mengutip $266,967 di seluruh dunia.[36]

2009–12

Pada tahun 2009, McAdams membintangi bersama Russell Crowe, Helen Mirren dan Ben Affleck dalam State of Play sebagai Della Frye.[37] Filem ini mengutip lebih daripada $87 juta di seluruh dunia.[38] Juga pada tahun 2009, McAdams membintangi bersama Eric Bana dalam The Time Traveler's Wife berdasarkan novel dengan tajuk yang sama.[39][40] Filem ini mencapai kejayaan komersial, mengutip lebih daripada $101 juta di seluruh dunia.[41] Pada lewat tahun 2009, McAdams membintangi Sherlock Holmes sebagai Irene Adler bersama Robert Downey, Jr. dan Jude Law.[42] Filem ini mencapai kejayaan komersial, mengutip lebih daripada $524 juta di seluruh dunia.[43]

Pada tahun 2010, McAdams membintangi bersama Diane Keaton dan Harrison Ford dalam Morning Glory diarahkan oleh Roger Michell. Filem ini mencapai kejayaan komersial, mengutip $58 juta di seluruh dunia berbanding bajet produksi sebanyak $40 juta.[44] Pada tahun 2011, McAdams membintangi Midnight in Paris bersama Owen Wilson dan Michael Sheen sebagai Inez. Filem ini merupakan filem pembukaan Festival Filem Cannes 2011.[45] Dengan bajet produksi sebanyak $17 juta, filem ini mengutip lebih daripada $151 juta di seluruh dunia.[46] McAdams menyambung wataknya sebagai Irene Adler dalam Sherlock Holmes: A Game of Shadows.[47] Filem ini mengutip lebih daripada $543 juta di seluruh dunia.[48] Pada tahun 2012, McAdams membintangi bersama Channing Tatum dalam The Vow.[49] Filem ini dengan bajet sebanyak $30 juta merupakan kejayaan komersial dan menjadi kutipan box office terbesarnya sebagai pelakon utama.[50] Filem ini mengutip lebih daripada $196 juta di seluruh dunia.[51][52]

2013–sekarang

Pada tahun 2013, McAdams membintangi bersama Ben Affleck dalam To the Wonder.[53] Selepas itu, McAdams membintangi Passion bersama Noomi Rapace.[54] Pada lewat tahun 2013, McAdams membintangi About Time bersama Domhnall Gleeson[55].

Pada tahun 2014, McAdams membintangi bersama Philip Seymour Hoffman dalam A Most Wanted Man, diarahkan oleh Anton Corbijn.[56][57][58] Pada lewat tahun 2014, McAdams menerima bintang di Canada's Walk of Fame.[59][60]

Sejak bulan Jun 2015, McAdams membintangi sebagai Ani Bezzerides dalam musim kedua siri HBO True Detective bersama-sama Taylor Kitsch, Vince Vaughn dan Colin Farrell.[61]

Juga pada tahun 2015, McAdams membintangi bersama Bradley Cooper dan John Krasinski dalam Aloha,[62] dan bersama Jake Gyllenhaal dalam Southpaw.[63] Juga pada tahun itu, beliau merupakan salah seorang pelakon utama dalam Spotlight bersama Michael Keaton, Mark Ruffalo dan Stanley Tucci.[64] Filem-filem lain yang akan datang adalah Every Thing Will Be Fine bersama James Franco[65] dan The Little Prince.[66]Pada bulan September 2015, McAdams disahkan akan muncul dalam Doctor Strange[67] bersama-sama Benedict Cumberbatch.