Sindrom Down adalah kecacatan kromosom bercirikan kehadiran bahan genetik salinan tambahan pada kromosom 21 manusia, samada keseluruhan (trisomi 21) atau sebahagian (disebabkan translokasi kromosom). Kesan salinan tambahan ini mempunyai perbezaan jelas antara individual, bergantung kepada tahap salinan tambahan, latar belakang genetik, faktor persekitaran, dan peluang rawak. Sindrom Down berlaku pada kesemua populasi manusia, dan kesan seumpamanya telah di dapati pada spesies lain seperti chimpanzee[6] dan tikus. Baru-baru ini, penyelidik telah mencipta tikus transgenik dengan kebanyakan kromosom 21 manusia (tambahan kepada kromosom tikus biasa).[7] Bahan kromosom tambahan datang dalam pelbagai cara berbeza. Karyotaip manusia biasa hadir sebagai 46,XX atau 46,XY, menunjukkan 46 kromosom dengan aturan XX bagi betina dan 46 kromosom dengan aturan XY bagi jantan.[8]

Trisomi 21

Trisomi 21 (47,XX,+21) disebabkan oleh keadaan kegagalan (nondisjunction) meiosis. Akibat kegagalan ini, gamete (i.e., sel sperma atau telur) dihasilkan dengan tambahan salinan kromosom 21; dengan itu gamete mempunyai 24 kromosom. Apabila bergabung dengan gamete normal dari pasangannya, embrio kini mempunyai 47 kromosom, dengan tiga salinan kromosom 21. Trisomi 21 adalah punca sekitar 95% sindrom Down yang dikaji, dengan 88% disebabkan oleh kegagalan pada gamete ibu dan 8% disebabkan oleh kecacatan pada gamete bapa.[9]

Mosaicism

Trisomy 21 biasanya disebabkan sebelum kehamilan, dan kesemua sel dalam badan terjejas. Bagaimanapun, apabila sesetengah sel dalam badan adalah normal dan sesetengah sel mengandungi trisomi 21, ia dikenali sebagai sindrom Down Mosaik (46,XX/47,XX,+21).[10] Ini boleh berlaku dengan dua cara: Keadaan (nondisjunction) pada awal pembahagian sel pada embrio normal mendorong kepada pecahan sel dengan trisomi 21; atau embrio sindrom Down melalui (nondisjunction) dan sesetengah sel pada embrio kembali kepada aturan kromosom normal. Terdapat kepelbagaian pada pecahan trisomi 21, kedua-duanya pada keseluruhan dan sebahagian tisu. Ini merupakan punca 1–2% dari sindrom Down yang dikaji.[9]

Translokasi Robertsonian

Bahan kromosom 21 tambahan yang menyebabkan sindrom Down mungkin disebabkan oleh translokasi Robertsonian. Dalam kes ini, unjuran lengan kromosom 21 melekat pada kromosom lain, seringkali kromosom 14 (45,XX, t(14;21q)) atau ia sendiri (dikenali sebagai isokromosom, 45,XX, t(21q;21q)). Salah cabang (disjunction) biasa mendorong kepada gametes mempunyai peluang besar bagi mencipta gamete dengan tambahan kromosom 21. Sindrom Down translokasi sering kali dirujuk sebagai sindrom Down familial. Ia merupakan punca 2-3% daripada kes sindrom Down yang dikaji.[9] Ia tidak menunjukkan tanda diakibatkan oleh usia ibu, dan berkemungkinan juga disebabkan oleh bapa atau ibu.

Gandaan sebahagian kromosom 21

Jarang sekali, kawasan kromosom 21 akan melalui penyalinan. Ini akan mengakibatkan salinan tambahan sebahagian, tetapi bukan kesemua gen pada kromosom 21 (46,XX, dup(21q)).[11] Sekiranya kawasan disalin mempunyai gen yang bertanggung jawab bagi ciri-cir fizikan dan mental sindrom Down, individual tersebut akan menonjolkan ciri-ciri tersebut. Punca ini amat jarang, dan tidak terdapat kadar anggaran kes.