Kejadian sindrom Down dianggarkan pada 1 setiap 800 hingga 1 setiap 1000 kelahiran.[13] Pada 2006, Pusat Kawalan Penyakit (Center for Disease Control) menganggarkan kadar sehingga 1 setiap 733 kelahiran hidup di Amerika Syarikat (5429 kes baru setiap tahun).[14] Sekitar 95% dari ini adalah trisomi 21. Sindrom Down berlaku dikalangan semua ethnik dan semua golongan tahap ekonomi.

Usia ibu memberi kesan kepada risiko kehamilan bayi dengan sindrom Down. Pada ibu berusia 25, risikonya adalah 1/1,250; pada usia 30 risikonya adalah 1/1,000; pada usia 35 risikonya adalah 1/400; pada usia 40 risikonya adalah 1/100; dan pada usia 45 risikonya adalah 1/30.[15][16] Sungguhpun risiko meningkat dengan usia ibu, 80% kanak-kanak dengan sindrom Down dilahirkan pada wanita bawah usia 35,[17] menunjukkan kesuburan keseluruhan kumpulan usia tersebut. Selain usia ibu, tiada faktor risiko lain diketahui. Tidak terdapat bukti kesan usia pada bapa.