Sungai Colorado bermula di Laluan La Poudre di Pergunungan Rocky Selatan Colorado, pada hanya di bawah 2 batu (3 km) di atas paras laut.[11] Selepas laluan yang singkat ke selatan, sungai bertukar ke barat di Tasik Besar, thetasik semula jadi terbesar di negeri ini.[12] Bagi 250 batu (400 km) yang pertama daripada haluannya, Colorado yang mengalir merentasi pergunungan Lereng Barat, kawasan yang kurang penduduk ditakrifkan oleh sebahagian negara barat Legeh Benua. Apabila ia mengalir barat daya, ia mendapat kekuatan dari banyak anak sungai kecil, dan juga yang lebih besar termasuk Sungai Blue, Eagle dan Roaring Fork. Selepas melalui De Beque Canyon, Sungai Colorado muncul dari Rockies ke dalam Grand Valley, kawasan pertanian dan penternakan utama di mana ia bertemu salah satu anak sungai terbesar, Sungai Gunnison, di Grand Junction. Kebanyakan sungai bahagian atas adalah aliran berakit pantas yang terdiri daripada 200 hingga 500 kaki (60 hingga 150 m) lebar, kedalaman yang terdiri daripada 6 hingga 30 kaki (2 hingga 9 m), dengan beberapa pengecualian yang ketara, seperti ruas Blackrocks di mana sungai hampir 100 kaki (30 m) dalam.[13][14] Di beberapa kawasan seperti paya Lembah Kawuneeche berhampiran hulu[15] dan juga Grand Valley, ia mempamerkan ciri-ciri bersirat.[14]

Melengkok ke barat laut, Sungai Colorado mula merentasi Penara Colorado, kawasan padang pasir luas yang tinggi berpusat di Four Corners di barat daya Amerika Syarikat. Di sini, iklim menjadi jauh lebih kering daripada di Pergunungan Rocky, dan sungai menjadi beralih ke dalam gaung yang secara beransur-ansur mengukir batu yang terdedah, bermula dengan Ruby Canyon dan kemudian Westwater Canyon apabila memasuki Utah, kini sekali lagi menuju barat daya.[16] Lebih jauh hiliran ia menerima Sungai Dolores dan menentukan sempadan selatan Taman Negara Arches, sebelum melalui Moab dan mengalir melalui "The Portal", di mana ia keluar daripada Lembah Moab antara sepasang cenuram batu pasir 1,000-kaki (300 m).[17]

Di Utah, Colorado mengalir terutamanya melalui negeri "slickrock", yang dicirikan oleh ngarai sempit dan "lipatan" unik yang diwujudkan oleh kecondongan lapisan batuan sedimen sepanjang sesar. Ini adalah salah satu kawasan yang paling tidak boleh diakses daripada benua Amerika Syarikat.[18][19] Di bawah pertemuan dengan Sungai Green, anak sungai terbesar, di Taman Negara Canyonlands, Sungai Colorado memasuki Cataract Canyon, dinamakan sempena jeram yang berbahaya,[20] dan kemudian Glen Canyon, terkenal dengan pembentukan gerbang dan mercu batu pasir Navajo yang dipahat oleh hakisan.[21] Di sini, Sungai San Juan, membawa air larian dari lereng selatan Pergunungan San Juan Colorado, menyertai Sungai Colorado dari timur. Sungai Colorado kemudian memasuki utara Arizona, di mana Empangan Glen Canyon sejak tahun 1960-an berhampiran Page telah membanjiri Glen Canyon, membentuk Tasik Powell untuk bekalan air dan penjanaan hidroelektrik.[22][23]

Di Arizona, sungai melewati Lee's Ferry, satu persimpangan yang penting untuk peneroka awal dan penduduk dan sejak awal abad ke-20 menjadi titik utama di mana aliran Sungai Colorado diukur untuk pembahagian kepada tujuh buah negeri Amerika Syarikat dan dua buah negeri Mexico di lembangan itu.[24] Hiliran, sungai memasuki Marble Canyon, permulaan Grand Canyon, melalui di bawah Jambatan Navajo yang kini menghala selatan. Di bawah pertemuan dengan Sungai Little Colorado, sungai berayun ke barat ke Granite Gorge, bahagian yang paling dramatik di Grand Canyon, mana sungai memotong sehingga satu batu (1.6 km) ke Penara Colorado, mendedahkan beberapa batu-batu yang boleh dianggap tertua di Bumi, bertarikh sehingga 2 bilion tahun.[25] 277 batu (446 km) sungai itu aliran melalui Grand Canyon sebahagian besarnya dikelilingi oleh Taman Negara Grand Canyon dan dikenali dengan jeram sukarnya, dipisahkan oleh kolam yang mencapai sehingga 110 kaki (34 m) kedalaman.[26]

Pada bahagian bawah Grand Canyon, Colorado melebar ke dalam Tasik Mead, takungan air terbesar di benua Amerika Syarikat, dibentuk oleh Empangan Hoover di sempadan Arizona dan Nevada. Terletak di tenggara metropolitan Las Vegas, empangan ini adalah komponen penting untuk pengurusan Sungai Colorado, mengawal banjir dan menyimpan air untuk ladang dan bandar di lembangan bawah Sungai Colorado.[27] Di bawah empangan ini sungai melewati di bawah Jambatan Peringatan Mike O'Callaghan–Pat Tillman – yang pada hampir 900 kaki (270 m) di atas air adalah jambatan gerbang konkrit yang paling tinggi di Hemisfera Barat[28] – dan kemudian bertukar ke selatan ke arah Mexico, menentukan sempadan Arizona-Nevada dan Arizona-California.