Ketika berusia 14 tahun, Dian memulakan kerjayanya di dalam dunia hiburan Indonesia pada tahun 1996 sebagai juara GADIS Sampul anjuran majalah Gadis. Beliau disebut-disebut sebagai ikon kebangkitan filem Indonesia bersama rakan-rakannya iaitu Nicholas Saputra, Ladya Cheryl, Adinia Wirasti, Titi Kamal dan Sissy Priscillia di dalam filem Ada Apa Dengan Cinta?. Filem pertama lakonannya ialah Bintang Jatuh pada 2000, karya Rudi Soedjarwo hanya diedarkan di kampus dan tidak ditayangkan dipawagam. Di dalam filem tersebut, Dian berlakon dengam Marcella Zalianty, Garry Iskak dan Indra Birowo. Filem seterusnya pada tahun 2001 iaitu Pasir Berbisik yang mengandingkannya bersama Christine Hakim, Slamet Rahardjo dan Didi Petet. Berkat dari filem ini, Dian dianugerahkan Pelakon Wanita Terbaik di Festival Filem Antarabangsa Singapura 2002 dan Festival Filem Asia Deauville, Perancis pada tahun yang sama.

Beliau juga pernah menjadi pengacara rancangan kuiz 3 Milliar yang ditayangkan di ANTV.[3] Selain itu, Dian juga pernah membintangi sinetron Dunia Tanpa Koma di RCTI pada tahun 2006. Setelah itu Dian melanjutkan kerjayanya di dunia filem indonesia dengan berlakon di dalam filem Drupadi bersama Nicholas dan beliau juga bertindak sebagai penerbit filem itu.

Pembawa obor di Sukan Olimpik 2008 ini sekali lagi digandingkan bersama Nicholas dalam filem yang berjudul 3 Doa 3 Cinta yang merupakan filem arahan Nurman Hakim. Di International Festival Of Asian Cinema Vesoul, filem 3 Doa 3 Cinta telah berjaya menerima penghargaan Grand Prize Of The International Jury. Dian juga merupakan artis yang mewakili Asia Tenggara di Festival Filem Cannes 2012 sebagai duta jenama L'oreal.

Dian juga merupakan duta muhibah kempen MTV EXIT, inisiatif multimedia yang dihasilkan oleh Yayasan MTV EXIT untuk meningkatkan kesedaran dan meningkatkan pencegahan penyeludupan manusia dan perhambaan moden melalui acara secara langsung, kandungan video, dan pertunangan kaum muda,[4] malah menjadi pengacara program khas untuk kempen 2012 yang bertajuk Enslaved, yang dihasilkan untuk tiga belas negara di seluruh Asia.

Pada 2016, beliau menjayakan kembali peranan tauk dalam filem Ada Apa dengan Cinta? 2, kesinambungan filem Ada Apa dengan Cinta? bersama pelakon Nicholas Saputra.[5]

Pada 2017, ia telah dihebahkan di media bahawa Dian bakal menjayakan filem Munafik 2, kesinambungan filem Munafik arahan Syamsul Yusof.[6]