Histon ditemui pada tahun 1884 oleh Albrecht Kossel.[114] Perkataan "histon" berasal dari akhir abad ke-19 dan berasal daripada perkataan Jerman "Histon", tetapi perkataan itu sendiri tidak jelas asal usulnya, mungkin daripada bahasa Yunani Purba ἵστημι (hístēmi, "mendirikan") atau ἱστός (histós, "loom").

Pada awal 1960-an, sebelum jenis histon diketahui dan sebelum histon diketahui sangat terpelihara merentasi organisma yang pelbagai taksonomi, James F. Bonner dan rakan-rakannya memulakan kajian terhadap protein ini yang diketahui berkait rapat dengan DNA dalam nukleus organisma yang lebih tinggi.[115] Bonner dan rakan pasca doktoralnya Ru Chih C. Huang menunjukkan bahawa kromatin terpencil tidak akan menyokong transkripsi RNA dalam tabung uji, tetapi jika histon diekstrak daripada kromatin, RNA boleh ditranskripsikan daripada DNA yang tinggal.[116] Kertas mereka menjadi rujukan klasik.[117] Paul T'so dan James Bonner telah mengadakan Kongres Dunia mengenai Kimia dan Biologi Histon pada tahun 1964, di mana ia menjadi jelas bahawa tidak ada persetujuan mengenai bilangan jenis histon, dan tiada siapa yang tahu perbandingannya apabila diasingkan daripada organisma yang berbeza.[118][115] Bonner dan rakan usaha samanya kemudiannya membangunkan kaedah untuk memisahkan setiap jenis histon, menulenkan histon individu, membandingkan komposisi asid amino dalam histon yang sama daripada organisma yang berbeza, dan membandingkan jujukan asid amino histon yang sama daripada organisma yang berbeza dengan kerjasama Emil Smith dari UCLA.[119] Sebagai contoh, mereka mendapati jujukan histon IV sangat terpelihara antara kacang dan timus anak lembu.[119] Walau bagaimanapun, kerja mereka mengenai ciri-ciri biokimia histon individu tidak mendedahkan cara histon berinteraksi antara satu sama lain atau dengan DNA yang mana ia terikat rapat.[118]

Juga pada tahun 1960-an, Vincent Allfrey dan Alfred Mirsky telah mencadangkan berdasarkan analisis histon mereka bahawa pengasetilan dan pemetilan histon boleh menyediakan mekanisme kawalan transkripsi, tetapi tidak mempunyai jenis analisis terperinci yang dapat dijalankan oleh penyiasat lanjutan untuk menunjukkan bagaimana peraturan sedemikian boleh dikhususkan mengikut gen.[120] Sehingga awal 1990-an, histon telah dipandang ringan oleh kebanyakan pengkaji sebagai bahan pembungkus lengai untuk DNA nukleus eukariot, menuruti pandangan berdasarkan sebahagiannya pada model Mark Ptashne dan lain-lain yang percaya bahawa transkripsi diaktifkan oleh protein-DNA dan interaksi protein-protein pada sebahagian besarnya templat DNA yang terdedah seperti dalam bakteria.

Semasa 1980-an, Yahli Lorch dan Roger Kornberg[121] menunjukkan bahawa nukleosom pada promoter teras menghalang permulaan transkripsi secara in vitro, dan Michael Grunstein[122] menunjukkan bahawa histon menindas transkripsi in vivo, membawa kepada idea nukleosom sebagai penindas gen umum. Pelepasan daripada penindasan dipercayai melibatkan pengubahsuaian histon dan tindakan kompleks pembentukan semula kromatin. Vincent Allfrey dan Alfred Mirsky sebelum ini mencadangkan peranan pengubahsuaian histon dalam pengaktifan transkrip,[123] dianggap sebagai manifestasi molekul dalam epigenetik. Michael Grunstein[124] dan David Allis[125] mendapat sokongan bagi cadangan ini dalam kepentingan pengasetilan histon dalam transkripsi yis, dan aktiviti pengaktif transkripsi Gcn5 sebagai histon asetiltransferase.

Penemuan histon H5 nampaknya bermula pada tahun 1970-an,[126] dan ia kini dianggap sebagai isobentuk histon H1.[2][4][5][6]