Penglibatan Y.B. Dato' Sri Mustapa dalam UMNO bermula pada tahun 1988 ketika memegang jawatan sebagai Setiausaha Politik Menteri Kewangan, Tun Daim Zainuddin. Beliau pertama kali dipilih sebagai wakil rakyat setelah memenangi Parlimen Jeli pada pilihan raya tahun 1995. Berikutan kejayaan tersebut, beliau dilantik sebagai Menteri Pembangunan Usahawan pada bulan Mei 1995 sebelum dilantik sebagai Menteri Kewangan Kedua pada bulan September 1998.

Y.B. Dato' Sri Mustapa yang juga merupakan Ahli Majlis Tertinggi UMNO turut memegang jawatan sebagai Ketua UMNO Bahagian Jeli. Selain itu beliau juga pernah dilantik sebagai Ketua Penerangan UMNO pada tahun 2000 sebelum diberikan tugas sebagai Pengerusi, Badan Perhubungan UMNO Kelantan serta Pengerusi Barisan Nasional Kelantan dari tahun 2000 hingga 2004.

Selain mengetuai Persatuan Humphreys Fellows Malaysia, Dato' Sri Mustapa juga merupakan Presiden Pertubuhan Untuk Peningkatan Perusahaan, Kerohanian dan Kebudayaan (OISCA) di Malaysia, Persatuan Francais Malaysia dan PROMUDA serta Pengarah Khazanah Nasional Berhad. Y.B. Dato' Sri Mustapa Mohamed yang juga merupakan Ahli Dewan Undangan Negeri Kuala Balah dilantik sebagai Menteri Di Jabatan Perdana Menteri pada 27 Mac 2004. Pada 2018, 18 September, beliau mengumumkan untuk keluar dari Parti UMNO dan bergerak secara bebas buat masa kini. [1]

Beliau telah menyertai BERSATU pada 26 Oktober 2018. Borang permohonan diserahkan kepada Pengerusi BERSATU, Tun Dr Mahathir Mohamad, sambil disaksikan Presiden BERSATU, Tan Sri Muhyiddin Yassin dan barisan ahli Majlis Pimpinan Tertinggi BERSATU di Lobi Galeri BERSATU di Menara Yayasan Selangor, Petaling Jaya.[2]

Pilihan raya

Dalam Pilihan Raya Umum Malaysia 2008, Mustapa Mohamed bertanding menggunakan tiket Barisan Nasional . Beliau telah bertanding di kawasan parlimen Jeli , negeri Kelantan. Mustapa Bin Mohamed telah menang dengan mendapat undi sebanyak 17168.

Calon lawan ialah Mohd Afandi bin Mohamad dari PAS, mendapat 12,732 undi - Kalah . Peratus pengundi yang keluar ialah 84.1 %. Undi rosak sebanyak 474.